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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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01. Februar 2017

Ursachen für Nervenfunktionsstörungen bei Paraneoplastischen Syndromen wie Anti-Hu-Syndrom und Darmatonie

Antikörper aktivieren in Millisekunden menschliche Nervenzellen und können auf diese Weise deren Funktion ändern, so das überraschende Ergebnis einer Studie: Damit könnte sich das Verständnis Paraneoplastischer Syndrome wie beispielsweise Anti-Hu-Syndrom bei NSCLC oder Darmatonie verbessern.
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Paraneoplastische Syndrome sind funktionelle Störungen von Organen, die im Zusammenhang mit einer Tumorerkrankung auftreten. Diese verursacht nicht der Primärtumor selbst, sondern sie sind häufig eine Folge einer Autoimmunreaktion des Körpers. Dabei richten sich Antikörper im Menschen gegen die eigenen Zellen und greifen diese an.

Eine dieser Funktionsstörungen ist eine Darmatonie. Sie erschwert es, Patienten über die Nahrung mit notwendigen Nährstoffen und Kalorien zu versorgen. Das Anti-Hu-Syndrom ist häufig mit einer Darmlähmung assoziiert und kommt in der Regel im Zusammenhang mit dem kleinzelligen Lungenkarzinom vor. Paraneoplastische Syndrome treten häufig schon auf, bevor der Tumor überhaupt entdeckt wurde.

Hu ist ein Protein, das als HuA, B, C und D normalerweise in den Zellkernen aller Nervenzellen vorkommt. Da der Tumor das Hu-Protein bildet, generiert das Immunsystem dagegen Antikörper. Diese dienen zunächst der Tumorabwehr: Je mehr Antikörper gebildet werden, desto langsamer wächst der Tumor. Diese Anti-Hu-Antikörper – benannt 1985 nach dem ersten Patienten, in dem diese Antikörper entdeckt wurden – führen aber auch zu einer Autoimmunreaktion mit einer Darmlähmung als Begleiterkrankung.

Nerven werden aktiviert, bevor sie beschädigt werden können

Prof. Michael Schemann und seine Mitarbeiter vom Lehrstuhl für Humanbiologie der TU München wollten Ursachen für mögliche Nervenfunktionsstörungen identifizieren, wie sie bei Paraneoplastischen Syndromen und Darmlähmung auftreten. Dafür untersuchten sie Seren von Patienten mit kleinzelligem Lungentumor von der Mayo Klinik in Rochester (USA). In einer über zehn Jahre durchgeführten Studie konnten die Forscher erstmals zeigen, dass diese Patientenseren innerhalb von Millisekunden menschliche Nervenzellen aktivieren, ohne dass sie geschädigt werden. Dies verändert Nervenfunktionen, weit bevor die Autoimmunreaktion die Nerven schädigt.

In Zusammenarbeit mit der Firma Euroimmun aus Lübeck konnte das Team sogar den dafür verantwortlichen Faktor identifizieren: Normalerweise werden Nervenzellen über Botenstoffe aktiviert oder gehemmt, die auf spezifische Rezeptoren in der Zellmembran wirken. Erstaunlicherweise war es bei den Patientenseren indes ein Antikörper, nämlich der Anti-HuD-Antikörper, welcher die Nervenzellen erregte.
 

Ein Ganglion im menschlichen Darm, in dem Nervenaktivität über ein bildgebendes Verfahren nach Gabe des Anti-HuD-Serums registriert wurde. Die Nervenaktivität ist rot. © Schemann, Michel/ TUM
Ein Ganglion im menschlichen Darm, in dem Nervenaktivität über ein bildgebendes Verfahren nach Gabe des Anti-HuD-Serums registriert wurde. Die Nervenaktivität ist rot. © Schemann, Michel/ TUM

Antikörper ahmt Botenstoffe Acetylcholin und Adenosintriphosphate nach

Das Besondere an diesem Befund war die Tatsache, dass der Antikörper nicht über die Bindung an sein eigentliches Hu-Zielprotein wirkt. „Interessanterweise wird die nervenaktivierende Wirkung über Rezeptoren für Neurotransmitter vermittelt“, sagt Prof. Schemann, „es sind dies Rezeptoren, die üblicherweise durch Acetylcholin und Adenosintriphophat aktiviert werden." Der Antikörper ahmt quasi die Wirkung der Botenstoffe Acetylcholin und Adenosintriphosphat nach.

Das HuD-Protein stabilisiert normalerweise die Ribonukleinsäure (RNA) und hat mit Nervenaktivierung nichts zu tun. Es bleibe zwar nach wie vor noch eine "Blackbox", wie und wo exakt der Anti-HuD-Antikörper an die Rezeptoren bindet. Jedoch läute die nun entdeckte Wirkung des Anti-HuD-Antikörpers einen Paradigmenwechsel laut Professor Schemann ein, weil Antikörper Nerven aktivieren können unabhängig von Antikörper-spezifischen Bindungsstrukturen auf der Zellmembran.

„Was wir gefunden haben", erklärt Schemann, "wird zwar nicht den Lungenkrebs selbst heilen, aber es führt zu einem neuen klinischen Verständnis und somit hoffentlich zu neuen Therapieansätzen der damit zusammenhängenden Paraneoplastischen Syndrome wie etwa der chronischen Darmlähmung.“

Die Gruppe am Lehrstuhl für Humanbiologie hat erst kürzlich als Kooperationspartner der Charité in Berlin gezeigt, dass Antikörper menschliche Nerven aktivieren können. Hierbei war aber das Wirkprinzip offensichtlich, da die Bindung des Antikörpers an definierte Strukturen eines Kaliumkanals die Erregbarkeit der Nerven veränderte.
TU München
Literatur:
Qin Li, Klaus Michel, Anita Annahazi, Michael Schemann et al.
Anti-Hu antibodies activate enteric and sensory neurons, Scientific Reports 12/2016.
DOI: 10.1038/srep38216
http://www.nature.com/articles/srep38216

Piepgras J, Höltje M, Michel K et al.
Antibodies as 'messengers' in the nervous system
Neurology. 2015 Sep 8;85(10):890-7.
DOI: 10.1212/WNL.0000000000001907
 
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