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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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05. November 2012

Uroonkologie: 6 Jahre Erfahrungen mit Sorafenib bestätigen Nutzen für den Patienten

Mittlerweile liegen 6 Jahre klinische Erfahrung zum Einsatz des Tyrosinkinase-Inhibitors Sorafenib (Nexavar®) vor und damit steigen die Chancen, das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom (mRCC) in eine chronische Erkrankung mit längeren Überlebenszeiten zu überführen. Dies betonten die Experten bei einem Symposium im Rahmen des diesjährigen Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU). Über 6000 behandelte Patienten in den Expanded Access Programmen bestätigen die gute Effektivität und das günstige Nebenwirkungsprofil von Sorafenib beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom. Aber nicht nur bei diesem Tumor gibt es Fortschritte zu berichten, auch beim Prostatakarzinom mit Knochenmetastasen schiebt sich mit Radium-223 eine Substanz in den Fokus, die bei außerordentlich guter Verträglichkeit selbst in diesem fortgeschrittenen Stadium noch Überlebensvorteile bewirkt und skelettale Ereignisse zu verhindern hilft. 

Sorafenib war 2006 der erste Vertreter unter den Tyrosinkinase-Inhibitoren, die zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms von Patienten, bei denen eine vorherige Interferon-alpha- oder Interleukin-2-basierte Therapie versagt hat oder die für solch eine Therapie nicht geeignet sind, zugelassen wurden. "Bis dahin hatten wir kaum Therapiemöglichkeiten zur Verfügung", erinnerte sich Dr. Hubert Kübler, München. Die neuen Therapiemöglichkeiten haben nicht nur die Behandlung wesentlich verändert, sondern auch die Prognose der Patienten deutlich verbessert. Eine aktuelle schwedische Publikation konnte erst kürzlich belegen, dass allein in der frühen Zeit des Einsatzes der neuen Substanzen von 2006 bis 2008 das Gesamtüberleben von median 10,2 Monaten auf 17,7 Monate anstieg (1).

Verlängerung der Überlebenszeit gekoppelt mit guter Langzeitverträglichkeit

Zur Zulassung von Sorafenib führten damals die Resultate der TARGET-Studie, die bei über 900 Patienten mit einem mRCC zeigen konnte, dass Sorafenib im Vergleich zu Placebo zu einem signifikant verlängerten Gesamtüberleben führt (HR: 0,78) (2, 3). Kübler verwies darauf, dass eine weitere Auswertung dieser großen Zulassungsstudie eindrucksvoll belegte, dass die Effektivität von Sorafenib bei Patienten über 70 Jahre mindestens ebenso gut ist wie bei jüngeren Patienten (4). Dieser Fakt ist in der klinischen Praxis nicht zu vernachlässigen, ist doch ein Großteil der Patienten mit einem Nierenzellkarzinom in dieser Altersgruppe. Unter Sorafenib kann es zu den TKI-typischen Nebenwirkungen wie Hand-Fuß-Hautreaktionen und gastrointestinalen Nebenwirkungen kommen. Eine Langzeitbeobachtung bei ca. 170 Patienten dokumentiert, dass Sorafenib beim Einsatz von über einem Jahr sehr gut vertragen wird und es eher zu einer Abnahme der unerwünschten Wirkungen kommt (5). "Damit bietet sich die Möglichkeit, Patienten über lange Zeit gut zu behandeln", so der Münchner Urologe weiter.

Erfahrungen aus der Erstlinien-Therapie

Mittlerweile ist die Sequenztherapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom der Standard. Kübler gab allerdings zu bedenken: "Es gibt nicht eine bestimmte Sequenz, sondern jede individuelle Situation erfordert eine speziell abgestimmte Sequenz für den jeweiligen Patienten". Dabei sollten Komorbiditäten sowie der Allgemeinzustand berücksichtigt werden. Eine aktuelle Phase-III-Studie vom diesjährigen Amerikanischen Krebskongress (ASCO) erzielte ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 9,1 Monaten in der Erstlinie unter Sorafenib zweimal täglich 400 mg (vs. 12,7 Monate unter Tivozanib) (6). Weitere Daten unterstützen diese guten Ergebnisse: So wurden in einer weiteren Phase-II-Studie 9,0 Monate PFS erzielt (7); im Amerikanischen Expanded ACCESS Program lebten die Patienten im Median 8,1 Monate krankheitsfrei (8).

Sorafenib mit klinischer Relevanz in der weiteren Sequenztherapie

"Sorafenib besitzt einen deutlichen Stellenwert in der Zweitlinientherapie", sagte Kübler. So weist Sorafenib in der Sequenztherapie nach Sunitinib für Patienten, die für eine Zytokin-Therapie nicht geeignet sind, klinische Relevanz auf. In der AXIS-Studie zeigt Sorafenib beim Gesamtüberleben nach Sunitinib eine vergleichbare Effektivität wie Axitinib auf (16,5 Monate unter Sorafenib vs. 15,2 Monate unter Axitinib) (9). Zudem ist Sorafenib nach Sunitinib im Vergleich mit dem mTOR-Inhibitor Temsirolimus in Bezug auf das Gesamtüberleben überlegen, dies zeigen die ersten Veröffentlichungen aus der INTORSECT Studie (16,6 vs. 12,3 Monate, p=0,014) (10).

Mit Sorafenib liegt eine Substanz vor, die sowohl in der Zweitlinien- als auch in der Erstlinientherapie gute Wirksamkeitsdaten geliefert hat. Nach Einschätzung von Kübler ist das Nebenwirkungsprofil vorhersagbar. "Wir kennen Sorafenib aus der täglichen Routine sehr gut. Zudem können wir durch ein gutes Nebenwirkungsmanagement dafür sorgen, dass die Patienten möglichst lange auf dieser Substanz bleiben können und davon wirklich profitieren", betonte der Urologe. Professor Markus Kuczyk, Hannover, ergänzte zusammenfassend: "Es gibt unglaublich viel Erfahrung mit Sorafenib und wir wissen, dass wir lange Phasen der Krankheitsstabilisierung mit der Substanz erreichen können". Das Einsatzspektrum über alle Subgruppen und Linien ist gegeben. Die Studienergebnisse mit Sorafenib haben sich im klinischen Alltag bestätigt. Doch es bleibt weiterhin spannend, da beispielsweise wichtige Untersuchungen zum adjuvanten Einsatz von Sorafenib noch laufen.

Prostatakarzinom mit Knochenmetastasen: neue therapeutische Optionen gefragt

"Ähnlich wie beim Nierenzellkarzinom erweiterten sich ebenfalls beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom in den letzten Jahren die Therapieoptionen, so dass wir auch hier Hoffnung haben ein längeres Überleben zu ermöglichen", führte Professor Hans Heinzer, Hamburg, aus. In Anbetracht der Tatsache, dass die Knochenmetastasierung beim häufigsten Tumor des Mannes an erster Stelle steht - oft auch als einzige Metastasenlokalisation -, sind hier therapeutische Perspektiven gefragt. Bis zu Dreiviertel aller Männer mit einem kastrationsresistenten Prostatakarzinom entwickeln Knochenmetastasen, die wiederum das Risiko skelettaler Komplikationen (SRE) erhöhen. Dadurch sinkt die Lebensqualität dieser betroffenen Männer massiv, denn immerhin 80% leiden unter Knochenschmerzen, 10% der Patienten erleiden pathologische Frakturen und bei 5 - 15% kommt es zu den gefürchteten Rückenmarkskompressionen (11). "Der Leidensdruck bei diesen Patienten ist enorm", bestätigte Heinzer.

In diesen Fällen könnte nun das Radionuklid Radium-223 eine neue therapeutische Option darstellen. Dabei handelt es sich um Radium-223-dichlorid (223RaCl2) in Lösung und dieses wird als Injektion verabreicht. Diese als Kalziummimetikum funktionierende Substanz wird in den Knochen eingebaut und kann somit gezielt eingesetzt werden. Der Alphastrahler ist hochenergetisch, hat aber nur eine ganz geringe Eindringtiefe in das Gewebe. Durch die hochenergetische Strahlung kommt es zu Doppelstrangbrüchen und zu einem starken zelltötenden Effekt.

Radium-223 zeigte Knochenschutz mit Überlebensvorteil in Phase-III-Studie

Im Rahmen der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) mit Radium-223-Dichlorid konnte diese gezielte Wirkung bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und Knochenmetastasen bestätigt werden. Eine zum ASCO vorgestellte Analyse belegte, dass Radium-223 das Gesamtüberleben der Patienten um 44% verbessern konnte (p=0,00007, HR=0,695) (12). Die mediane Dauer des Gesamtüberlebens betrug 14,9 Monate bei Patienten, die Radium-223-Dichlorid erhalten hatten, im Vergleich zu 11,3 Monaten unter Placebo. Zusätzlich zur Verlängerung des Gesamtüberlebens konnte Radium-223-Dichlorid auch die Zeit bis zum ersten Auftreten von skelettbezogenen Ereignissen statistisch signifikant um 5,5 Monate verlängern (p < 0,0001). Diese Wirksamkeit war konsistent über alle Subgruppen hinweg. Die Substanz erwies sich als gut verträglich. "Letztendlich wurden unter Radium-223 im Vergleich zu Placebo weniger Nebenwirkungen beobachtet", fügte der Hamburger Urologe an. Damit blieb auch die Lebensqualität der Patienten erhalten. PD Dr. Frank König, niedergelassener Urologe aus Berlin, bestätigte die gute Wirksamkeit und außerordentliche gute Verträglichkeit aufgrund der Erfahrungen, die er bei eigenen Patienten gewonnen hatte, die ebenfalls an der Zulassungsstudie teilgenommen haben. Aus seiner klinischen Erfahrung fügte Professor Andres Jan Schrader, Ulm, an: "Mit dieser außerordentlich guten Verträglichkeit kann Radium-223 nach erfolgter Zulassung ein gutes Kombinationspräparat sein. Es hat das Potenzial beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom, einen deutlichen Fortschritt zu bewirken."

Literaturhinweise:
(1)    Harmenberg U et al., GU ASCO 2012, Abstract #389
(2)    Escudier B et al., N Engl J Med 356, 2007
(3)    Escudier B et al., J Clin Oncol 27, 2009
(4)    Eisen T et al., J Natl Cancer Inst 100, 2008
(5)    Hutson TE et al., Eur J Cancer 46, 2010
(6)    Motzer RJ et al., J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 4501)
(7)    Rini B et al., Cancer. 2012. doi: 10.1002/cncr.27632
(8)    Stadler WM, et al; Cancer. 2010;116(5):1272-1280
(9)    Rini, et al., Lancet. 2011:doi:10.1016/S0140-6736(11)61613-9
(10)   Hutson TE et al., ESMO 2012, Abstract # 918
(11)   Goh et al., Curr Onc 2007; 14: 9-12
(12)    Parker et al., Abstract LBA 4512 ASCO 2012

Quelle: Symposium "Bayer in der Uro-Onkologie", 64. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie e. V., Leipzig, 27. September 2012
 
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