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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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09. Januar 2013

Überzeugende Studiendaten bestätigen innovatives Konzept: Erhaltungstherapie mit Pemetrexed beim fortgeschrittenen nicht-plattenepithelialen NSCLC

Vor rund einem Jahr wurde Pemetrexed für die Erstlinien-Erhaltungstherapie zugelassen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-plattenepithelialen NSCLC, deren Erkrankung nach einer Platin-basierten Chemotherapie nicht unmittelbar fortgeschritten ist. Patienten können durch Weiterbehandlung mit Pemetrexed (im Anschluss an eine Erstlinientherapie mit Pemetrexed/Cisplatin) einen Überlebensvorteil erzielen, wie die Ergebnisse der PARAMOUNT-Studie belegen (1). Die Strategie setzt auf die Möglichkeit einer verlängerten Tumorkontrolle durch kontinuierliche Weiterbehandlung mit einer aus der Induktion vertrauten Substanz - ein Vorgehen, das auch dem Wunsch vieler Patienten nach fortlaufender Behandlung entspricht (2).

Die zulassungsrelevante Phase-III-Studie PARAMOUNT schloss 939 NSCLC-Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Nicht-Plattenepithelkarzinom ein, die zunächst eine Induktionstherapie mit 4 Zyklen Pemetrexed (500 mg/m2 an Tag 1 alle 3 Wochen) in Kombination mit Cisplatin absolvierten (1). Anschließend wurden die Patienten mit partieller/kompletter Tumorremission oder Krankheitsstabilisierung im Verhältnis 2:1 mit Pemetrexed in gleicher Dosierung weiterbehandelt oder erhielten Placebo. In beiden Gruppen wurde mit Vitamin B12, Folsäure und Dexamethason supplementiert und Best Supportive Care angeboten.

Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Es betrug ab Beginn der Induktionstherapie in der Pemetrexed-Gruppe im Median 6,9 Monate und im Placebo-Arm 5,6 Monate (durch Prüfärzte ermittelt); der Unterschied war signifikant (HR=0,59; 95%-KI 0,47-0,74; p<0,0001).

Die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed zeigte ihre Wirksamkeit in allen prädefinierten Studiensubgruppen (differenziert u.a. nach Alter, Performance-Status und Histologie) und wurde vergleichsweise gut vertragen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (Grad 3/4) waren Anämie (6,4% vs. 0,6%), Neutropenie (5,8% vs. 0%) und Fatigue (4,7% vs. 1,1%). Die Lebensqualität wurde mit einem standardisierten Fragebogen (EQ-5D) erfasst und war in beiden Studienarmen vergleichbar.

Weiterbehandlung brachte Überlebensvorteil im Vergleich zu Placebo

Die zur ASCO-Jahrestagung 2012 vorgestellten finalen Ergebnisse der PARAMOUNT-Studie beinhalten eine Überlebenszeit-Analyse (3). Demnach erreichten die durchgehend mit Pemetrexed behandelten Patienten ein medianes Gesamtüberleben von 16,9 Monaten (ab Beginn der Induktion) im Vergleich zu 14,0 Monaten bei Gabe von Placebo (Abb. 1). Dies entspricht einer signifikanten Risikoreduktion von 22% (HR=0,78; p=0,0191) zugunsten der Behandlung mit Pemetrexed.


Abb. 1: Verlängertes Gesamtüberleben mit Pemetrexed als Erhaltungstherapie (nach (2)).

37% der Patienten in der Pemetrexed-Gruppe konnten die Erhaltungstherapie für mehr als 6 Therapiezyklen durchführen, während dies nur bei 18% der mit Placebo behandelten Patienten möglich war. Der mit Pemetrexed zu erzielende Therapievorteil zeigte sich auch in den Überlebensraten nach 1 Jahr (58% vs. 45%) und nach 2 Jahren (32% vs. 21%). Wie schon zuvor bei der Analyse des PFS gezeigt, war es unerheblich, ob die Patienten mit der Induktionstherapie eine Tumorrückbildung oder eine Tumorstabilisierung erreicht hatten. Der Überlebensvorteil wurde in allen Patientengruppen nachgewiesen und zeigte sich insbesondere auch bei älteren Patienten. Auch unter Berücksichtigung von Tumorstadium (IIIb oder IV), Geschlecht und Performance-Status waren die Ergebnisse konsistent. PARAMOUNT ist somit die erste Studie, die das Konzept der kontinuierlichen Weiterbehandlung mit einer aus der Induktionsphase vertrauten Substanz untersucht hat. Sie konnte hierfür im Vergleich zu Placebo einen klaren Überlebensvorteil nachweisen und könnte neue Wege in der Erstlinientherapie von Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC aufzeigen, sagte Studienleiter Luis Paz-Ares (Universitätsklinik Sevilla/Spanien) bei der Präsentation der Studienergebnisse.
 
Potential der Erstlinientherapie voll ausschöpfen

Bei der Erstlinien-Erhaltungstherapie wird die Erstlinientherapie durch Nutzung von Pemetrexed als aktiver Therapiekomponente konsequent weitergeführt und ihr Potential sehr gut ausgeschöpft. Die kontinuierliche Weiterbehandlung mit einem in der Induktionsphase verwendeten Zytostatikum bietet die Möglichkeit einer verlängerten Tumorkontrolle. Die lückenlose Fortführung der Therapie mit einer schon erfolgreich eingesetzten Erstlinien-Substanz ist im Hinblick auf die Tumorbiologie sinnvoll und entspräche auch dem Vorgehen bei anderen Tumorentitäten, so Paz-Ares. Das Konzept ermögliche die maximale Nutzung einer effektiven Substanz unter Schonung der weiteren Therapieressourcen. Auch in den aktualisierten Leitlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) zur Therapie des fortgeschrittenen NSCLC wird auf die Möglichkeit hingewiesen, eine initial erfolgreiche Therapie unter Verzicht auf Therapiepausen weiterzuführen (4).
 
Pemetrexed: Ein Standard in der Erstlinie

Pemetrexed ist ein Multi-Target-Enzym-Inhibitor, der Schlüsselenzyme der DNA- und RNA-Nukleotidsynthese in der Tumorzelle blockiert. In der Erstlinientherapie bei fortgeschrittenen Nicht-Plattenepithelkarzinomen der Lunge (Adenokarzinom sowie großzelliges Karzinom) ist die Kombination von Pemetrexed und Cisplatin ein Therapiestandard. Patienten können damit eine signifikante Lebenszeitverlängerung erreichen, die in der zulassungsrelevanten Studie bei Adenokarzinomen mit median 12,6 (vs. 10,9 Monaten unter Gemcitabin/Cisplatin) am deutlichsten ausfiel [5]. Diese Cisplatin-haltige Zweifachkombination war damit die erste, mit der das Überleben dieser Patienten auf median über 1 Jahr verlängert werden konnte.

Abb. 2: Die Bronchien der Lunge sind mit einem hochprismatischen Flimmerepithel ausgekleidet, das im Rasterelektronenmikroskop wie eine Landschaftsformation anmutet. Die Aufnahme zeigt Cilien und Becherzellen in 7.000-facher Vergrößerung.

Mehrfachblockade von Enzymen der DNA-Synthese

NSCLC sind mit einem Anteil von 80% die häufigsten bösartigen Tumore der Lunge. Dabei ist der histologische Befund eines Adenokarzinoms oder eines großzelligen Karzinoms prädiktiv für das Ansprechen auf Pemetrexed/Cisplatin und somit die Voraussetzung für eine individualisierte Therapie. Die histologieabhängige Wirksamkeit von Pemetrexed lässt sich möglicherweise mit dem Thymidylatsynthase (TS)-Level in den Zellen erklären: Die Expression der TS, eines von drei Schlüsselenzymen der DNA-Synthese, die durch Pemetrexed gehemmt werden, ist in Adenokarzinomzellen niedriger als in Plattenepithelkarzinomzellen [6]. Die Therapie mit Pemetrexed wird im Allgemeinen vergleichsweise gut vertragen und hat ein nur geringes Neutropenie-Risiko. Das vorteilhafte Applikationsschema der 10-Minuten-Infusion ermöglicht eine ambulante Behandlung.

Fazit für die Praxis

Bei vielen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) wird die Erkrankung erst in den fortgeschrittenen Stadien IIIb und IV diagnostiziert. In Abhängigkeit von der körperlichen Verfassung des Patienten wird in der Regel eine Kombinationschemotherapie eingeleitet mit dem Ziel, das Tumorwachstum zu verzögern. Für die Erstlinientherapie sollten die effektivsten Substanzen gewählt werden, da erfahrungsgemäß viele Patienten nach erneutem Progress und symptomatischer Verschlechterung keine nachfolgenden Therapielinien mehr erhalten können. Mit der Kombination Pemetrexed/Cisplatin steht für Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen eine wirksame Erstlinientherapie zur Verfügung. Die sich anschließende Erhaltungstherapie mit Pemetrexed kann zur Stabilisierung des Therapieerfolges beitragen, wie die Ergebnisse der PARAMOUNT-Studie zeigen. Da die Behandlung mit einer bereits zuvor eingesetzten Substanz fortgesetzt wird, entfallen zudem ein Medikamentenwechsel und Therapiepausen.

Dr. Beate Grübler, Hannover

Mit freundlicher Unterstützung der Lilly Deutschland GmbH


Literaturhinweise:
(1) Paz-Ares L et al. Lancet Oncol 2012;13(3):247-255
(2) Online-Umfrage im Auftrag von Lilly Onkologie; Stand: November 2011
(3) Paz-Ares L et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl):abstr LBA7507 (presented at the ASCO 2012, Chicago)
(4) Azzoli et al. J Clin Oncol 2011;29(28):3825-3831
(5) Scagliotti G et al. J Clin Oncol 2008;26:3543-3551
(6) Ceppi P et al. Cancer 2006;107:1589-1596

Quelle: Lilly
 
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