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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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29. November 2016

Tumorsuppressor-Gen TP53 entscheidender Biomarker für Hochrisiko-Patienten mit CLL

Im Rahmen der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie diskutierten Experten die Fortschritte in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Vor allem Patienten mit einer Hochrisiko-CLL profitieren von den neuesten Entwicklungen, so ihr Fazit. Das Tumorsuppressor-Gen TP53 sei ein wichtiger prognostischer und prädiktiver Marker, der vor jeder neuen geplanten Therapie erfasst werden sollte, um therapeutisch darauf reagieren zu können.
Um eine spezifische Behandlung für Patienten mit Hochrisiko-CLL einleiten zu können, muss das Hochrisiko definiert werden, begann Prof. Dr. Ulrich Jäger, Universitätsklinikum Wien, seinen Vortrag während des AbbVie-Symposiums "Hohes Risiko und hohe Erwartungen: Was bringt die zukünftige Therapie für CLL-Patienten mit Deletion von 17p?". Auf klinischer Ebene sei das fehlende Ansprechen auf eine Fludarabin-haltige Therapie oder der Progress innerhalb von sechs Monaten mit einem erhöhten Risiko assoziiert. Darüber hinaus zeigen Patienten mit einem progressionsfreien Intervall von weniger als 24 Monaten und mit Übergang in eine Richter-Transformation eine schlechtere Prognose. Molekulargenetisch sind ein komplexer Karyotyp, eine Deletion 17p und die Mutation im TP53-Gen mit einem schlechteren Outcome vergesellschaftet. TP53 ist in dem chromosomalen Abschnitt 17p lokalisiert und reguliert unter anderem die Apoptose bei DNA-Schädigung. Bei der CLL kann TP53 durch Deletion, Mutation oder einer Kombination davon inaktiviert sein (1).

Mutationsstatus entscheidend für Therapiewahl

Laut CLL-IPI*-Kriterien haben Patienten entsprechend dem TP53-Status, IGHV**-Mutationsstatus, β2-Mikroglobulin-Konzentration, klinischem Stadium und dem Alter ein niedriges, mittleres, hohes oder sehr hohes Risiko (2). Die einzelnen Faktoren erhalten dabei eine unterschiedliche Wertung: so werden beispielsweise das klinische Stadium und das Alter nur einfach gewertet, der TP53-Status aber 4-fach. Es gebe eine klonale Evolution während der CLL-Therapie, die mit einer Zunahme von TP53 und del(17p) einhergehe, erklärte Jäger. Die European Research Initiative on CLL (ERIC) empfiehlt daher vor jeder neuen Therapielinie die Abklärung des TP53-Status (3).

BCL2-Blockade aktiv auch nach Versagen von Bruton-Tyrosinkinase- und Phosphatidylinositol-3-Kinase-Inhibition

Eine neue Therapiestrategie bei Patienten mit Hochrisiko-CLL ist die selektive Blockierung des BCL-2-Proteins mit Venetoclax. Die Überexpression von BCL-2 ermögliche der Tumorzelle, einer Apoptose durch Komplexbildung mit pro-apoptotischen Proteinen zu entkommen, erklärte Prof. Dr. Clemens-Martin Wendtner, Klinikum Schwabing, München. Die selektive Bindung von Venetoclax an BCL-2 befreie die pro-apoptotischen Proteine und initiiere die Apoptose. In einer internationalen Phase-II-Studie (NCT01889186) konnte mit der BCL2-Inhibierung bei rezidivierten Patienten ein Ansprechen bei 79,4% erzielt werden (4). Darüber hinaus erreichten 10,3% der Patienten (n = 11/107) ein tiefes Ansprechen, darunter 7,5% (n = 8/107) der Patienten mit vollständiger Remission (complete remission, CR) oder CR mit unvollständiger Erholung des Knochenmarks (CRi) und 2,8% (n = 3/107) der Patienten mit partiellem nodulärem Ansprechen (nPR). Nach Aussagen von Prof. Wendtner erfolgte das Ansprechen schnell, mit einer medianen Zeit bis zum ersten Ansprechen von 0,8 Monaten und einer medianen Zeit bis zur kompletten Remission von 8,2 Monaten. Zudem war bei 40% der Patienten (n=18/45) im peripheren Blut keine minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease, MRD) nachweisbar. Auch bei Patienten, die refraktär gegenüber Bruton-Tyrosinkinase (BTK)- und Phosphatidylinositol-3-Kinase-Inhibition (PI3K) waren, zeigte sich die BCL2-Inhibition in der Phase-II-Studie M14-032 als effektiv (5). Ein Ansprechen erreichten laut unabhängiger Bewertung 70% bzw. 48% der refraktären Patienten.

Zielgerichtete Therapien gegen BTK und Pl3K seien effektive Therapieoptionen für Hochrisiko-CLL-Patienten in der Erstlinie und im Rezidiv, insbesondere bei refraktärer Erkrankung, fasste Prof. Wendtner zusammen. Der BCL2-Inhibitor Venetoclax zeige darüber hinaus eine schnell einsetzende und hohe Wirksamkeit auch in der Behandlung von 17p-deletierten CLL-Patienten ab dem ersten Rezidiv und nach Versagen der BTK- und Pl3K-Inhibitoren.

Zulassungsempfehlung für Venetoclax zur Behandlung von Hochrisiko-Patienten mit CLL

Basierend auf diesen Studiendaten hat der Europäische Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel‐Agentur (EMA) am 13. Oktober für Venetoclax die Zulassungsempfehlung zur Behandlung bestimmter Fälle der CLL erteilt (6). Das positive Votum bezieht sich zum einen auf die Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL, die eine 17p‑Deletion oder TP53‐Mutation aufweisen und die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell‐Rezeptor‐Signalwegs nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen unter dieser Therapie zeigten. Darüber hinaus erhielt Venetoclax die Zulassungsempfehlung für die Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL ohne Vorliegen einer 17p-Deletion oder TP53‐Mutation, bei denen sowohl unter einer Chemo‐Immuntherapie als auch unter einer Inhibition des B‑Zell‐Rezeptor‐Signalwegs ein Therapieversagen auftrat. Im Falle einer Zulassungserteilung wäre Venetoclax der erste in der EU zugelassene BCL2‐Hemmer.

* IPI = The International Prognostic Index for patients with CLL
** IGHV = immunoglobulin heavy-chain variable region gene
AbbVie Presse
Literatur:
(1) Rossi D et al.: the prognostic value of TP53 mutations in chronic lymphocytic leukemia is independent of del(17p13): implications for overall survival and chemorefractoriness. Clin Cancer Res 2009; 15: 995-1004.
(2) The International CLL-IPI working group: An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2016; 17: 779-790.
(3) Pospisilova S et al.: ERIC recommendations on TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2012; 26: 1458-1461.
(4) Stilgenbauer S et al.: Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: A multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2016; 17: 768-778.
(5) Coutre S et al.: Venetoclax is active in CLL patients who have relapsed or are refractory to Ibrutinib or Idelalisib. EHA 2016, Poster P599.
(6)  http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004106/smops/Positive/human_smop_001041.jsp&mid=WC0b01ac058001d127 (Letzter Zugriff: 25.10.2016)
 
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