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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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09. März 2016

Tumorlyse-Syndrom und 5-FU-Intoxikation vermeiden oder behandeln

Eine Chemotherapie ist für Patienten in der Regel auch mit Nebenwirkungen und Risiken verbunden (1). Zwar sind die meisten bekannt, doch kann es unter ungünstigen Umständen dazu kommen, dass hierdurch Notfallsituationen entstehen, die oft einfach zu vermeiden wären (2,3). Hierzu zählt etwa das Tumorlyse-Syndrom, das bei Risikopatienten durch eine prophylaktische Senkung der Serumharnsäure (z.B. mit Febuxostat 120 mg) verhindert oder gemildert werden kann (4,5). Ebenfalls gilt es, eine potentiell lebensbedrohliche Wechselwirkung von 5-Fluorouracil (5-FU) mit Brivudin (Zostex®) bei onkologischen Patienten mit einem Herpes zoster zu verhindern. Diese Wechselwirkung führt zu einer erhöhten 5-Fluoropyrimidin-Toxizität und kann tödlich sein (3,6).

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Beim Tumorlyse-Syndrom werden durch den raschen Zerfall von Krebszellen große Mengen an Elektrolyten und Nukleinsäuren freigesetzt, was akute metabolische Störungen mit fatalem Ausgang hervorrufen kann. Hiervon betroffen sind meist Patienten mit großvolumigen, aggressiven hämatologischen Tumoren, wie akuter lymphatischer Leukämie oder Non-Hodgkin-Lymphomen, wenn diese Patienten gut auf eine Chemotherapie ansprechen. Infolge der raschen Zellzerstörung kommt es im Serum zu Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie sowie einer sekundären Hypokalzämie, was letztlich zu Herzrhythmusstörungen und Krämpfen führen kann (2,5). Darüber hinaus wird auch die Nierenfunktion beeinträchtigt, wobei vor allem die Metabolisierung von Harnsäure aus den Purinnukleinsäuren der Krebszellen eine wesentliche Rolle spielt. So kann eine Hyperurikämie durch die Bildung von Uratkristallen nicht nur die Nierentubuli okkludieren, sondern die renale Funktion auch noch durch weitere Prozesse wie Inflammation, Vasokonstriktion und Ischämie beeinträchtigen. Letztlich kann es hierdurch zu einem akuten Nierenversagen (AKI) kommen, das wesentlich zur Mortalität beim TLS beiträgt (5).

Erhalt der Nierenfunktion oberstes Gebot

Bei Patienten mit Risiko für ein TLS werden daher prophylaktisch Maßnahmen eingeleitet, um die Nierenfunktion aufrecht zu erhalten, sodass die rasche Exkretion der freigesetzten Elektrolyte gewährleistet ist und kein akutes Nierenversagen (AKI) eintritt. Neben der intravenösen Gabe von Flüssigkeit steht dabei die Senkung des Harnsäurespiegels im Vordergrund (2,5). Hierfür stehen neben einer rekombinanten Uratoxidase (Rasburicase) mit Allopurinol (5) und dem im April 2015 zugelassenen Febuxostat 120 mg (Adenuric®) (7) auch zwei Xanthinoxidase-Inhibitoren zur Verfügung. Rasburicase wandelt die Harnsäure direkt in Allantoin um (5). Xanthinoxidase-Inhibitoren hemmen hingegen die Umwandlung von Xanthin in Harnsäure (5,7). Rasburicase wird von Experten zur Prophylaxe bei hohem TLS-Risiko empfohlen (5), während Allopurinol bei intermediärem und hohem Risiko empfohlen wird (8).

Febuxostat 120 mg senkt Harnsäure effektiver als Allopurinol

Dies spiegelt sich auch in der Indikationserweiterung von Febuxostat 120 mg wider. Sie umfasst die Vorbeugung und Behandlung einer Hyperurikämie bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen Malignomen mit einem mittleren bis hohen Risiko für ein TLS, die sich einer Chemotherapie unterziehen (7). Basis der Zulassung war eine doppelblinde Phase-III-Studie, in der Febuxostat 120 mg bei diesen Risikogruppen gegen Allopurinol geprüft wurde, wobei es bei vergleichbarer Verträglichkeit eine signifikant stärkere Reduktion der Serumharnsäurekonzentration um 28% (514 vs 708 mgxh/dl; p<0,0001) ermöglichte (4). Im Gegensatz zu Allopurinol (9) kann Febuxostat 120 mg zudem auch bei leichter oder mittlerer Niereninsuffizienz ohne Dosisanpassung eingesetzt werden und stellt somit auch bei TLS-Risikopatienten mit bereits eingeschränkter renaler Funktion eine Alternative dar (4,7).

Herpes zoster bei Tumorpatienten häufig

So wichtig wie die prophylaktische Senkung der Serumharnsäure zur Verhinderung bzw. Abmilderung eines TLS bei Risikopatienten ist, ist die Vermeidung einer folgenschweren Intoxikation mit 5-Fluorouracil (5-FU) bei onkologischen Patienten, die einen Herpes zoster entwickeln, durch die Beachtung der absoluten Kontraindikation (6). Das Risiko an Herpes zoster zu erkranken ist bei Tumorpatienten auf Grund des geschwächten Immunsystems deutlich höher als in der Allgemeinbevölkerung. So zeigte eine US-amerikanische Studie, dass Patienten mit hämatologischen Tumoren fast fünfmal so oft, solche mit soliden Tumoren beinahe doppelt so häufig, an der Reaktivierung des Varizella-Virus (VZV) erkranken (10). Umso wichtiger ist es, bei Tumorpatienten früh auf Krankheitszeichen wie Schmerzen und Hautpusteln, besonders wenn sich diese nicht auf ein Dermatom begrenzen, zu achten, so dass umgehend eine systemische Behandlung mit einem Virostatikum eingeleitet werden kann, das die Replikation von VZV unterbindet.

Bei immunsupprimierten Patienten mit Herpes zoster muss entsprechend der Leitlinie (11) so schnell und früh wie möglich nach Beginn der Hautsymptome eine antivirale Therapie eingeleitet werden, da eine lebensbedrohliche Dissemination des Zoster möglich ist. In der immunsupprimierten Patientengruppe gilt intravenöses Aciclovir als Standardtherapie (11,12). Darüber hinaus stehen bei immunsupprimierten Patienten auch die oral anwendbaren Substanzen Famciclovir (13) und Valaciclovir (14) zur Verfügung (Dosierung in der Fachinformation beachten). Durch eine effektive Therapie können Hautveränderungen rascher abheilen, Zosterschmerzen gelindert und auch das Risiko für organische Komplikationen (z.B. Erblindung) und neuronale Folgeschäden wie Lähmungen oder chronische Schmerzen (postherpetische Neuralgien, PHN) kann gesenkt werden (11).

Brivudin nicht bei Krebspatienten unter Chemotherapie einsetzen

Brivudin ist ausschließlich zur frühzeitigen Behandlung des akuten Herpes zoster bei immunkompetenten Erwachsenen zugelassen (6). Die Anwendung von Brivudin bei Patienten unter einer Krebs-Chemotherapie ist absolut kontraindiziert, insbesondere, wenn die Behandlung mit 5-Fluorouracil (5-FU), einschließlich topisch anzuwendender 5-FU-Zubereitungen, seinen Prodrugs (z. B. Capecitabin, Floxuridin, Tegafur) sowie Kombinationsarzneimitteln mit diesen Wirkstoffen oder anderen 5-Fluoropyrimidin-haltigen Medikamenten (z.B. Flucytosin) erfolgt. Diese Wechselwirkung kann tödlich sein. Ursache der Kontraindikation ist, dass das Bromvinyuracil (BVU) – Hauptmetabolit des Brivudins – das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) irreversibel hemmt (6). Normalerweise reguliert DPD den Metabolismus sowohl von natürlichen Nukleosiden (z.B. Thymidin) als auch den Abbau von Pyrimidin-basierten Arzneimitteln wie 5-Fluorouracil in den weniger toxischen Metaboliten Dihydrofluorouracil (15). Bei der gleichzeitigen bzw. zeitnahen Gabe von Brivudin mit 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimittel akkumuliert 5-FU somit im Plasma bis hin zur Intoxikation. Häufigste Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und in schweren Fällen Stomatitis, Mukositis, toxische epidermale Nekrolyse, Neutropenie und Knochenmarksdepression (3,6). Daher muss zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimitteln ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (6).

Rasches Eingreifen erforderlich

Ein sofortiges Handeln ist notwendig, wenn Brivudin und ein 5-Fluoropyrimidin-haltiges Präparat gleichzeitig oder ohne ausreichenden zeitlichen Abstand angewendet worden sind. In diesem Fall müssen beide Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Maßnahmen zur Reduzierung der 5-FU-Toxizität sollten unverzüglich ergriffen werden. Die Patienten sollten stationär aufgenommen und unterstützende Maßnahmen zur Verhütung von systemischen Infektionen und Dehydratation eingeleitet werden. Zusätzlich kann die Gabe von Uridin der 5-FU-Toxizität entgegenwirken, da die 5-FU-Toxizität durch Enzyme vermittelt wird, für die Uridin ein endogenes Substrat dargestellt (3).

Berlin-Chemie
Literatur:

(1) Vichaya et al. Front Neurosci 2015 Apr 21;9:131.
(2) Howard et al. N Engl J Med 2011; 364:1844-1854.
(3) Rote Hand Brief von Berlin Chemie/Menarini vom 27.08 2012.
(4) Spina M et al, 2015, under publication, accepted by Annals of Oncology, first published online July 27, 2015 doi:10.1093/annonc/mdv317.
(5) Wilson, Berns. Adv Chronic Kidney Dis. 2014; 21(1): 18–26.
(6) Fachinformation Zostex®.
(7) Fachinformation Adenuric®.
(8) Wilson, Berns. Clin J Am Soc Nephrol 7:1730-1739, 2012.
(9) Hande et al. Am J Med. 1984 Jan;76(1):47-56.
(10) Habel LA et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22(1) 82-90.
(11) Gross G et al. Chemotherapie Journal 2002, 5: 165-173.
(12) Fachinformation Acic® 250 mg / 500 mg zur Herstellung einer Infusionslösung, Stand November 2013.
(13) Fachinformation Famvir®, Stand März 2015.
(14) Fachinformation Valaciclovir AL 1000 mg, Stand Juni 2014.
(15) Nordgard SH et al. Int J Cancer 2008, 123: 577-585.

 
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