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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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17. Juli 2015

Transfusionsbedingte Eisenüberladung: Adäquate Eisenchelat-Therapie erzielt auch im klinischen Alltag eine effektive Senkung des erhöhten Serumferritins

Auf dem diesjährigen Kongress der European Hematology Association (EHA) wurden aktuelle Studiendaten präsentiert, die den klinischen Nutzen einer Eisenchelat-Therapie mit Exjade® (Deferasirox), dem einzigen 24-Stunden-wirksamen, oral einzunehmenden Eisenchelator, unter den Bedingungen der klinischen Routineversorgung bestätigen (2-4). Untersucht wurde hierbei eine breite Patientenpopulation mit chronischer, transfusionsbedingter Eisenüberladung und unterschiedlichen hämatologischen Erkrankungen. Deferasirox senkt die erhöhten Serumferritin-Werte bei zugleich günstigem Verträglichkeitsprofil (2). Sowohl ältere polytransfundierte MDS-Patienten als auch Kinder im Alter zwischen zwei und sechs Jahren mit Thalassämien profitieren von einer adäquaten Eisenchelat-Therapie mit Deferasirox (3,4). Entscheidend für den Erfolg der Eisenchelation ist die langfristige Einnahme von Deferasirox in adäquater Dosierung sowie möglichst keine Therapieunterbrechung. Maßnahmen zur Optimierung der gastrointestinalen Verträglichkeit und zur Sicherung einer guten Langzeitadhärenz sind daher ein wichtiger Schlüssel für das Management einer transfusionsbedingten Eisenüberladung.

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Therapieziel: Senkung des Serumferritin-Werts unter 1000 ng/ml

Eine Eisenüberladung ist eine potenziell lebensbedrohliche Folge wiederholter Bluttransfusionen und ein wesentlicher Grund für die deutlich verringerte Lebenserwartung transfusionsabhängiger MDS-Patienten im Vergleich zu nicht-transfusionsabhängigen MDS-Patienten (1). Der Hauptgrund dafür ist die organtoxische Wirkung des freien, nicht an das Transportprotein Ferritin gebundenen Eisens. Denn mit jeder Bluttransfusion werden 250 mg Eisen übertragen (durchschnittlicher Tagesbedarf 1 mg). Wenn das Serumferritin einen Schwellenwert von 1000 ng/ml überschreitet, steigt die Mortalität von transfusionsabhängigen MDS-Patienten mit jedem weiteren Anstieg von 500 ng/ml um jeweils 30% (5,6). Schon nach Erhalt von 20 Erythrozytenkonzentrat (EK)-Einheiten setzt eine Eisenüberladung ein (7). Der orale Eisenchelator Deferasirox bindet das ungebundene Plasmaeisen und verhindert damit die Bildung freier Sauerstoffradikale und die organtoxischen Folgen einer Eisenüberladung (8,9). Die Therapie mit Deferasirox geht nachweislich mit einer Verbesserung der Hämatopoese, der Lebensqualität und einem verlängerten Gesamtüberleben bei zugleich günstigem Verträglichkeitsprofil einher (10-14).

Deferasirox: Benefit bei älteren und jüngeren Patienten mit Eisenüberladung

Eine aktuelle Post-hoc-Analyse der prospektiven, multizentrischen (Evaluation of Patients’ Iron Chelation with Exjade®)EPIC-Studie – mit 1.744 polytransfundierten Patienten die weltweit größte Untersuchung zur Eisenchelation (10) – bestätigt, dass auch bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) eine Eisenchelat-Therapie mit Deferasirox im Allgemeinen gut vertragen wird (3).

In die Untersuchung wurden insgesamt 242 Patienten unter 65 Jahren (davon 210 mit MDS) und 837 Patienten im Alter zwischen 18 und ≤ 65 Jahren einbezogen.

Renale Nebenwirkungen wurden bei älteren Patienten häufiger beobachtet als bei jüngeren (p<0,05). Dieser Unterschied kann nach Auffassung der Studienautoren zumindest teilweise durch die im Alter nachlassende Nierenfunktion bedingt sein. Als einzige gastrointestinale Nebenwirkung war allein das Diarrhoe-Risiko in der Subgruppe der älteren gegenüber den jüngeren Patienten erhöht. Demgegenüber traten andere unerwünschte Nebenwirkungen seltener bei älteren im Vergleich zu jüngeren Patienten auf (Abb. 1). In Bezug auf die Pharmakokinetik von Deferasirox ergab die Post-hoc-Analyse der EPIC-Daten keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den beiden Altersgruppen. Die neuen Daten deuten darauf hin, dass aufgrund des höheren Lebensalters von Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung keine Dosisanpassung von Deferasirox erforderlich ist (3).
 

Abb. 1: Häufigkeit und relatives Risiko von unerwünschten Wirkungen bei jüngeren (18 - ≤ 65 Jahre) im Vergleich zu Patienten > 65 Jahre mit transfusionsbedingter, chronischer Eisenüberladung, die im Rahmen der EPIC-Studie mit Deferasirox behandelt wurden. Quelle: Gattermann N et al. Poster E1474; 20th Congress of the EHA, Vienna/Austria, 2015.

Abb. 1: Häufigkeit und relatives Risiko von unerwünschten Wirkungen bei jüngeren (18 bis ≤ 65 Jahre) im Vergleich zu älteren (> 65 Jahre) Patienten mit transfusionsbedingter, chronischer Eisenüberladung, die im Rahmen der EPIC-Studie mit Deferasirox behandelt wurden. Quelle: Gattermann N et al. Poster E1474; 20th Congress of the EHA, Vienna/Austria, 2015.

 


Auch pädiatrische Patienten mit einer chronischen Eisenüberladung können von einer Langzeittherapie mit Deferasirox profitieren. Das bestätigen die Ergebnisse einer auf dem diesjährigen EHA-Kongress in Wien präsentierten multinationalen Registerstudie mit insgesamt 268 Patienten im Alter zwischen zwei und sechs Jahren (mittleres Alter 3,3 ± 1,2 Jahre) (4). Sie litten an verschiedenen Grunderkrankungen (β-Thalassämien, Sichelzellerkrankung, Diamond-Blackfan-Anämie) und unterzogen sich einer Langzeitbehandlung mit Deferasirox. Von 268 Patienten nahmen 99 den Eisenchelator zum Zeitpunkt der Auswertung bereits über 5 Jahre ein, 107 Patienten über 4,5 Jahre. Die mittlere Expositionszeit lag bei 43,1 ± 21,5 Monaten, die mittlere Deferasirox-Dosis bei 25,9 ± 6,6 mg/kg/Tag. Das Serumferritin sank im Median von 1708 auf 1509 ng/ml nach 61 Monaten (n=268). Auch in dieser Population traten keine neuen oder bisher unbekannten Nebenwirkungen auf. Erhöhungen der Serumkreatinin-Werte wurden seltener beobachtet als in früheren Studien und erforderten keine Dosisanpassungen (4). Bei Patienten, die ≥ 4,5 Jahre mit dem Eisenchelator Deferasirox therapiert wurden, sank der mediane Serumferritin-Wert nach 61 Monaten von 1776 ng/ml (n=102) auf 1050 ng/ml (n=49) (4).

Adäquate und kontinuierliche Eisenchelat-Therapie ist entscheidend

Eine aktuelle Interimsanalyse der Daten von 190 polytransfundierten MDS-Patienten (medianes Alter 74 Jahre), die im Rahmen der noch laufenden, nicht-interventionellen EXSEPTA-Studie mit Deferasirox behandelt werden, bestätigt den therapeutischen Benefit des Eisenchelators im klinischen Alltag. Zum Zeitpunkt der Datenerhebung war mindestens eine Nachsorgeuntersuchung erfolgt. Die Interimsdaten unterstreichen die Bedeutung einer adäquat dosierten Chelat-Therapie: Der mediane Serumferritin-Wert lag zu Studienbeginn bei 2090 ng/ml und sank unter der Eisenchelat-Therapie mit Deferasirox median um 237 ng/ml. Optimale Effekte wurden mit Dosierungen zwischen 15 und 25 mg/kg pro Tag erreicht (Abb. 2): In einem Dosisbereich von 15 bis ≤ 20 mg/kg senkte Deferasirox das Serumferritin um 625 ng/ml (Baseline-Wert 2236 ng/ml) und in Dosierungen von 20 bis ≤ 25 mg/kg um 348 ng/ml (Baseline-Wert 2094 mg/kg). Niedrigere Dosierungen (≤ 15 mg/kg) hatten keine klinisch relevante Wirkung auf die erhöhten Serumferritin-Spiegel der Patienten (2).
 

Abb. 2: Interimsanalyse der EXSEPT-Studie: Veränderung der Serumferritin-Werte unter Deferasirox in unterschiedlichen Dosisbereichen. Quelle: Nolte F et al. Poster E1223; 20th Congress of the EHA, Vienna/Austria, 2015.

Abb. 2: Interimsanalyse der EXSEPT-Studie: Veränderung der Serumferritin-Werte unter Deferasirox in unterschiedlichen Dosisbereichen. Quelle: Nolte F et al. Poster E1223; 20th Congress of the EHA, Vienna/Austria, 2015.


Eine optimale Eisenchelation erfordert eine effektive Dosierung von Deferasirox, eine kontinuierliche Einnahme und ein proaktives Nebenwirkungsmanagement. Die ausführliche Information der Patienten über mögliche Nebenwirkungen wie Diarrhoe und entsprechende Gegenmaßnahmen sind wichtige Strategien zum Erhalt einer langfristigen Compliance. Um die gastrointestinale Verträglichkeit zu optimieren, sollte Deferasirox einschleichend aufdosiert und am Abend eingenommen werden. Die Tageshöchstdosis von Deferasirox richtet sich nach dem individuellen Transfusionsbedarf und dem Therapieziel (Stabilisierung der Eisenkonzentration bzw. Reduktion des Körpereisens). Um das Ausmaß der Eisenüberladung zu ermitteln, sollten einmal im Monat die Serumferritin-Werte bestimmt werden (8).

Novartis
Literatur:

(1) Nolte F et al.: Iron chelation therapy in myelopdysplasic syndrome (MDS) in routine clinical setting: an interim analysis of the non-interventional study EXSEPT. 20th Congress of the European Hematology Association (EHA), Vienna, Austria, 11.-14. June 2015; Poster E1223.
(2) Gattermann N et al.: Descriptive analysis of Deferasirox safety and exposure in patients aged >65 versus 18 to ≤65 years from the 1-year EPIC study. 20th Congress of the European Hematology Association (EHA), Vienna, Austria, 11.-14. June 2015; Poster E1474.
(3) Vichinsky E et al.: Long-term follow-up on young pediatric patients treated with Deferasirox. 20th Congress of the European Hematology Association (EHA), Vienna, Austria, 11.-14. June 2015; Poster P384.

 

 
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