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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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22. Oktober 2012

Therapiestrategien beim HER2-negativen Brustkrebs

„Es besteht ein hoher Bedarf an therapeutischen Fortschritten, um die einzelnen Subtypen von Brustkrebs adäquat behandeln zu können“, sagte Prof. Nadia Harbeck, München, während eines Satellitensymposiums im Rahmen des diesjährigen ESMO in Wien, auf dem verschiedene klinische Szenarien beleuchtet wurden: Die Probleme beim triple-negativen Brustkrebs, das Fortschreiten der Erkrankung unter endokriner Therapie und die Optimierung der neoadjuvanten Therapie bei Hochrisikopatienten.

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Charakteristisch für das triple-negative Mammakarzinom sind das frühe Erkrankungsalter, die hohe Rezidivrate und die früh auftretenden Rezidive. Knapp die Hälfte der Frauen entwickelt im Krankheitsverlauf ZNS-Metastasen. Etwa 80% sind BRCA1-Trägerinnen und als weitere Besonderheit gilt, dass keine Assoziation zwischen Nodalstatus und Krankheitsstadium wie bei anderen Mammakarzinomen besteht.

Darüber hinaus ist das triple-negative Mammakarzinom eine sehr heterogene Erkrankung. Es gibt mindestens 6 Subtypen, darunter zwei basal-like-Typen (BL1 und BL2), bei denen DNA-Reparaturgene eine Rolle spielen, zwei mesenchymale Subtypen (M und MSL), eine immunmodulatorische (IM) und eine luminale Subgruppe (LAR), sowie BRCA-mutierte Subgruppen. Als vielversprechende neue Substanzen nannte Prof. Pier Franco Conte, Modena/Italien, die PARP-Inihibitoren für BRCA 1/2 mutierte Subgruppen, EGFR-Inhibitoren (z.B. Cetuximab) für die basal-like Subgruppe, PI3K/mTOR-Inhibitoren für M- und MSL-Subgruppen sowie Androgen-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Bicalutamid) für die LAR-Subgruppe.

In der Erstlinientherapie führen Bevacizumab-basierte Regime beim triple-negativen Mammakarzinom zu einer klinisch relevanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS). Die Wahl des Kombinationspartners - ob ein Taxan oder Capecitabin - sollte abhängig gemacht werden von Art und Intervall zur vorherigen adjuvanten Therapie, deren Toxizität und dem Wunsch der Patienten, sagte Conte.

Anthrazykline sind ebenfalls eine Option. Bei Patientinnen mit einer Anthrazyklin-Vortherapie besteht allerdings ein erhöhtes Risiko für eine Kardiotoxizität, weshalb laut Conte liposomales Doxorubicin bevorzugt werden sollte. Platin-basierte Regime können für einen Rechallenge nicht als Standardoption wegen limitierter Effektivität und schlechter Verträglichkeit angesehen werden, so Conte. Eine Ausnahme sind Patientinnen mit BRCA-Mutation, bei denen Platinderivate effektiver sind.

nab-Paclitaxel ist in der EU zur Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom zugelassen, bei denen die Erstlinientherapie in der metastasierten Situation versagt hat und für die eine Anthrazyklin-haltige Therapie nicht angezeigt ist. nab-Paclitaxel ist sehr effektiv und erlaubt eine einfachere Verabreichung, sagte Conte, da im Gegensatz zu konventionellem Paclitaxel keine Prämedikation bzgl. der Hypersensitivitätsreaktionen nötig ist.

Insgesamt wird die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms zunehmend komplexer, einerseits durch multiple Vortherapien, andererseits durch neue Substanzen, die in den letzten Jahren eingeführt wurden. Die Herausforderung besteht darin, Resistenzen zu überwinden. Ob vor Rezidivtherapie eine Biopsie der Metastasen notwendig ist, wird derzeit diskutiert, da in bis zu 25% der Patientinnen in der metastasierten Situation eine andere Histologie diagnostiziert werden kann, berichtete Harbeck. Eine Änderung des Hormonrezeptor-Status (HR) oder HER2-Status (in beide Richtungen) tritt bei 10-20% der Patientinnen auf. Ein Verlust der HR-Positivität oder der HER2-Expression scheint dabei mit einer schlechteren Prognose assoziiert zu sein. Eine Änderung des therapeutischen Vorgehens nach Biopsie ist relativ häufig, obwohl es keine Daten dazu gibt, die dieses Vorgehen unterstützen würden.

Für die Entwicklung einer Resistenz gegenüber der endokrinen Therapie spielt die Überaktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs eine wichtige Rolle. Es besteht ein „Crosstalk“ zwischen dem Östrogenrezeptor und dem EGFR/HER2-Rezeptor, über den es zur Aktivierung dieses Signalweges kommt. Die zusätzliche Gabe von Everolimus zur Hormontherapie mit Tamoxifen bei Patientinnen mit HR+/HER2- metastasiertem Mammakarzinom, die zuvor mit einem Aromatasehemmer behandelt wurden, verlängerte die Zeit bis zur Progression im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit Tamoxifen. In der zentralen Auswertung der Phase-III-Studie BOLERO-2  im 18-Monats-Follow-up konnte durch die Kombination des mTOR-Inhibitors Everolimus und Exemestan das PFS auf 11,0 Monate verlängert werden, verglichen mit 4,1 Monaten unter der Therapie mit Placebo und Exemestan (HR 0,38, p < 0,0001). Ein erneutes Ansprechen nach endokriner Resistenz lässt sich auch durch den Wechsel auf eine andere antihormonelle Substanz erzielen.

Eine frühe Progression des HR+/HER- Mammakarzinoms nach First-line endokriner Therapie oder eine lebensbedrohliche Situation nach späterer Progression sind Indikationen für eine Chemotherapie ggf. in Kombination mit Bevacizumab, erklärte Prof. Robert E. Coleman, Sheffield/UK. Optionen sind eine Rechallenge mit Taxanen, einem Anthrazyklin, Capecitabin +/- Vinorelbin sowie Bevacizumab +/- Chemotherapie. Zu den neuen zytotoxischen Substanzen zur Therapie des metastasierten Mammakarzinoms, welche die Mikrotubuli hemmen, zählen nab-Paclitaxel, Eribulin und Epothilone. Coleman betonte, dass es sich bei nab-Paclitaxel um ein neues Medikament mit einzigartigem tumorgerichteten Wirkmechanismus handelt und nicht nur um eine neue Formulierung. Eine Überlegenheit von nab-Paclitaxel im direkten Vergleich mit herkömmlichem Paclitaxel zeigte sich in der Phase-III-Studie von Gradishar et al., in die Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom eingeschlossen waren, die nicht mit Taxanen vorbehandelt waren und die Paclitaxel in der Standarddosierung von 175 mg/m2 mit Prämedikation oder nab-Paclitaxel 260 mg/m2 (ohne Prämedikation) vorwiegend (>80%)  als erste oder zweite  Therapielinie erhalten hatten.

Nach den Ergebnissen der Phase-III-Studie CALGB40502, die als First-Line-Therapie bei metastasiertem HER2-negativen Mammakarzinom randomisiert entweder konventionelles Paclitaxel, nab-Paclitaxel oder Ixabepilone in Kombination mit Bevacizumab verglichen hatte, war das wöchentlich verabreichtes Ixabepilone signifikant weniger wirksam als konventionelles Paclitaxel und nab-Paclitaxel; nab-Paclitaxel war im Vergleich zum konventionellen Paclitaxel nicht signifikant überlegen. Auch erwies sich die Kombinationstherapie mit Standard Paclitaxel als insgesamt am besten verträglich; der Kombinationsarm mit hochdosiertem nab-Paclitaxel (150 mg/m2 qw 3/4) plus Bevacizumab zeigte im Gegensatz dazu den höchsten Grad an Toxizitäten. Nab-Paclitaxel wies  dementsprechend die höchste Rate an Dosisreduktionen im 3. Zyklus auf, und die Therapie mit dieser Substanz wurde bei etwa 50% der Patientinnen bereits früher, nämlich im 5. Zyklus beendet. Nach Aussage von Coleman lassen sich diese Ergebnisse deshalb nicht eindeutig (appropriate) interpretieren. Weitere neue Substanzen, die in der metastasierten Situation zum Einsatz kommen können sind z.B. die Polo-like Kinase und die Aurorakinase.

Zentrale Fragen zur neoadjuvanten Therapie des Mammakarzinoms beinhaltete der Vortrag von Prof. Michael Gnant, Wien. Anthrazyklin- und Taxan-basierte Regime sind heute in der Neoadjuvanz weitgehend akzeptiert, sowohl in der Kombination als auch in der Sequenz. Mindestens 6 Zyklen sollten über einen Zeitraum von 4-6 Monaten verabreicht werden, so Gnant. Vor kurzem gestartet ist die GeparSepto-Studie, in der konventionelles Paclitaxel oder nab-Paclitaxel wöchentlich kontinuierlich über 12 Wochen gegeben wird. Eingeschlossen werden Frauen mit operablem oder lokal fortgeschrittenem primärem Brustkrebs. Ziel ist der Vergleich der Rate an pathologisch kompletten Remissionen (pCR-Rate) nach neoadjuvanter Behandlung, und ob sich bei gleicher Aktivität die Neurotoxizität besser handhaben lässt. Frauen mit HER2-positiven Tumoren erhalten neoadjuvant Trastuzumab und Pertuzumab und nach der Operation Trastuzumab laut AGO-Leitlinien. Ist der Tumor Hormonrezeptor-positiv, folgt nach der Operation gemäß AGO-Leitlinien eine Therapie mit Tamoxifen oder Aromatase-Inhibitoren.

Wie Gnant weiter berichtete, könnte der SPARC-Status möglicherweise ein guter Prädiktor für das Ansprechen auf eine neoadjuvante Behandlung mit nab-Paclitaxel sein. Hinweise auf eine Korrelation von Ansprechen und SPARC-Positivität lieferte eine Studie von Yardley et al. (Cancer Res. 2009).

Optimale Kandidaten für eine neoadjuvante Therapie sind nach Ansicht von Gnant Patientinnen mit triple negativem Brustkrebs - wobei es noch fraglich ist, ob dies für alle Subtypen gilt -, sowie Patientinnen, bei denen sonst eine Mastektomie notwendig wäre und für die eine gute Chance für ein Downstaging besteht, sowie bei Tumoren, bei denen mit einem guten Ansprechen zu rechnen ist. Keine Kandidatinnen für eine neoadjuvante Therapie sind in seinen Augen Patientinnen mit resektablen Tumoren, die keine adjuvante Chemotherapie erhalten würden, Patientinnen mit lobulären Tumoren (invasiv lobuläre Karzinome mit niedriger pCR-Wahrscheinlichkeit und begrenztem Downstaging-Potential) sowie bei hoher endokriner Sensibilität, so dass ein ähnlicher Effekt auch mit einer rein endokrinen Therapie erzielt werden könnte.

as

Quelle: Satelliten Symposium: Strategies for selecting therapy in HER2-negative breast cancer. ESMO 2012, Wien, 28.9.2012. Veranst. Celgene
 
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