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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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20. Februar 2017

Therapierelevante Daten zu Lymphomen und Myeloproliferativen Neoplasien vom ASH 2016

Der 36. Münchener Fachpresse-Workshop beschäftigte sich mit Neuigkeiten von der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2016. Im Mittelpunkt standen Lymphome und myeloproliferative Neoplasien. Wie Prof. Martin Dreyling, München, berichtete, lag beim ASH in diesem Jahr das Hauptaugenmerk auf den Lymphomen, und es gab zu diesem Themenkreis einige Daten, die den klinischen Therapiestandard schon bald ändern könnten. Zu den Highlights zählte Dreyling etwa die Ergebnisse der Phase-III-Studie GALLIUM, die beim follikulären Lymphom nun die Kombinationstherapie mit Obinutuzumab als neuen Standard definieren und die Daten der französischen LyMa-Studie, die bei jüngeren Patienten mit Mantelzelllymphom einen signifikanten Überlebensvorteil durch Erweiterung der Standardmedikation um eine dreijährige Erhaltungstherapie mit Rituximab aufgezeigt haben.
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Für die primären ZNS-Lymphome stellte Prof. Gerald Illerhaus, Stuttgart, neue Ergebnisse der IELSG 32-Studie vor. Diese belegen, dass in der Konsolidierungsphase eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation ebenso wirksam ist wie die Ganzhirnbestrahlung. Dieser Befund ist aufgrund der langfristig schwerwiegenden Nebenwirkungen der Ganzhirnbestrahlung bedeutsam. Bei den Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) Polycythaemia vera, Myelofibrose und essentielle Thrombozythämie standen thromboembolische Ereignisse, Symptomlast und Lebensqualität im Fokus. Frau Prof. Konstanze Döhner, Ulm, stellte neue Studiendaten vor, die die Bedeutung einer adäquaten Symptomkontrolle belegen. Mit Patentabläufen in der Onkologie beschäftigte sich der Vortrag von Prof. Hans-Peter Lipp, Tübingen. Am Beispiel des in der hämatoonkologischen Behandlung und GIST-Therapie eingesetzten Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib, dessen Patent im vergangenen Jahr teilweise abgelaufen ist, zeigte Lipp die daraus resultierenden Herausforderungen für die Patientenversorgung auf.

PFS-Vorteil mit Obinutuzumab bei follikulärem Lymphom

Standard in der Therapie von Patienten mit follikulärem Lymphom und hoher Tumorlast ist gemäß Guidelines die Immunchemotherapie mit einem Antikörper – bislang Rituximab – und Bendamustin, CHOP oder CVP als Chemotherapiekomponente. Laut Prof. Dreyling hätte nun die Phase-III-Studie GALLIUM die Überlegenheit Obinutuzumab-haltiger Regime im Vergleich zu den entsprechenden Rituximab-basierten Schemata aufgezeigt und damit Obinutuzumab als neuen Standard definiert (1). In dieser Studie wurden 1.400 unbehandelte Patienten mit indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen in zwei Armen für den Erhalt von Obinutuzumab (1000 mg x 6-8 Zyklen) + CHOP/CVP/Bendamustin (6-8 Zyklen) oder Rituximab (375 mg/m2 x 6-8 Zyklen) + CHOP/CVP/Bendamustin (6-8 Zyklen) randomisiert. Patienten, die unter der Behandlung eine komplette oder partielle Remission erreicht haben, erhielten für die Dauer von 2 Jahren Obinutuzumab bzw. Rituximab als Erhaltungstherapie. Unter den Obinutuzumab-basierten Chemotherapien zeigte sich eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) um 7 Prozentpunkte nach 3 Jahren (3-Jahres-PFS 80,0% vs. 73,3%, HR=0,66; p=0,012) und 10 Prozentpunkte nach 5 Jahren. „Das ist klinisch relevant“, resümierte Dreyling. In Bezug auf die vergleichsweise hohe Letalitätsrate von ca. 5% in den Bendamustin-Armen (CHOP und CVP <2%), die im Widerspruch zu den bisherigen Erfahrungen mit der Substanz steht, betonte Dreyling, dass die meisten Nebenwirkungen und die Todesfälle nicht in der Induktionsphase, also während der Gabe von Bendamustin aufgetreten waren, sondern erst später, im Zuge der Erhaltung. Zudem könne für die höhere Letalität in diesen Armen die mangelnde Erfahrung vieler der beteiligten Zentren beim Umgang mit Bendamustin eine Rolle gespielt haben.

Mantelzelllymphom: Erhaltung mit Rituximab bald neuer Standard?

Beim Mantelzelllymphom wurden die lange erwarteten Ergebnisse der Phase-III-Studie LyMa präsentiert (2). Diese Studie untersuchte den Stellenwert einer Rituximab-Erhaltungstherapie nach Standardmedikation mit Immunchemotherapie (Rituximab und Hochdosis-Cytarabin) und konsolidierender autologer Stammzelltransplantation. Alle Studienteilnehmer erhielten vier Zyklen R-DHAP vor autologer Stammzelltransplantation und, falls erforderlich, eine Salvage-Therapie mit R-CHOP. Nach Hochdosischemotherapie (R-BEAM) und autologer Transplantation wurden die Patienten in zwei Arme randomisiert, entweder für den Erhalt einer Rituximab-Erhaltungstherapie oder Beobachtung. In der Endauswertung zeigte sich ein verbessertes ereignisfreies Überleben (EFS nach 48 Monaten: 78,9% vs. 61,4%; p=0,0012) und Gesamtüberleben (OS nach 48 Monaten: 88,7% vs. 81,4%; p=0,0413) nach Rituximab-Erhaltungstherapie. Aufgrund dieser Daten stellt die Antikörper-Erhaltungstherapie, die bislang nur bei älteren Patienten empfohlen wurde, in Zukunft auch bei jüngeren Patienten den neuen Therapiestandard dar.

Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom: Stillstand in der Primärtherapie, Durchbruch in der Rezidivbehandlung

In der zytostatischen Primärtherapie des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) ist kein neuer Fortschritt zu verzeichnen. Bei dieser schnell fortschreitenden, prinzipiell durch Chemotherapie heilbaren Erkrankung gilt seit Mitte der 1970er Jahre die CHOP-Therapie als Standard, referierte Dreyling. Seither hätte sich in Studien für kein anderes Chemotherapieregime eine bessere Effektivität gezeigt. Dieser Trend setze sich nun weiterhin fort, denn auch beim ASH 2016 konnte wieder nur eine Negativstudie hierzu vorgelegt werden. Das Prüfregime DA-EPOCH-R, in Phase-II-Studien noch ein Hoffnungsträger, zeigte nun in der Phase-III-Prüfung keinen EFS-Vorteil gegenüber R-CHOP (3). „Damit sind wir wieder auf dem Boden der Tatsachen zurück. R-CHOP ist der Standard“, schloss Dreyling.

Demgegenüber zeichne sich in der rezidivierten Situation mit CAR-T-Zellen, einem immuntherapeutischen Ansatz, ein „echter Durchbruch“ ab. Bei CAR-T-Zellen handelt es sich um genetisch manipulierte T-Zellen des Patienten, die durch den Einbau von Antigenrezeptoren und co-stimulatorischen Antigenen in die Lage versetzt werden, Tumorzellen gezielt zu erkennen und abzutöten. In der Phase-II-Studie ZUMA-1 konnten in einem Kollektiv von über 100 Patienten mit rezidiviertem DLBCL, mehrheitlich intensiv vorbehandelt und refraktär gegen verfügbare Therapien, mit CAR-T-Zellen beeindruckende Resultate erzielt werden (4). So befand sich nach 6 Monaten etwa die Hälfte der Patienten in anhaltender Remission. „Da wir für diese Patienten nichts in der Hand haben, sind die Ansprechraten ein echter Fortschritt“, betonte Dreyling. Es sei davon auszugehen, dass CAR-T-Zellen insbesondere bei den frühen Rezidiven – diese sind beim DLBCL die häufigsten – ihren Einsatz finden und darüber hinaus in Zukunft eine gleichwertige Alternative zur allogenen Stammzelltransplantation darstellen könnten.

Dreierkombination für CLL auf dem Prüfstand

Interessante zukunftsträchtige Daten sind auch zur chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) vorgelegt worden. „Bei der CLL versuchen wir, von der Chemotherapie wegzukommen“, erklärte Dreyling. Wegbereiter für diese Entwicklung sei der Bruton-Tyrosinkinaseinhibitor Ibrutinib gewesen, für den in der Primärtherapie der CLL in einer im Jahr 2015 publizierten Arbeit ein deutlicher PFS-Vorteil im Vergleich zur Standardchemotherapie mit Chlorambucil aufgezeigt wurde (5). Nun versuche man, durch Kombination der effektivsten, für die CLL verfügbaren Substanzen noch bessere Resultate zu erzielen. In der klinischen Testung befindet sich aktuell eine Kombination aus
- Obinutuzumab, dem potentesten verfügbaren Antikörper
- Ibrutinib, einem in der CLL-Therapie bereits etablierten Tyrosinkinaseinhibitor und
- Venetoclax, einem Bcl-2-Inhibitor, der in Krebszellen die Apoptose anstößt (6).

Wie Dreyling berichtete, hätten in der entsprechenden Studie einer ersten Datenerhebung zufolge alle auswertbaren Patienten angesprochen, obwohl sie zuvor mehrheitlich refraktär waren. Ob die Remissionen dauerhaft sind, müssten Langzeitergebnisse noch zeigen.

Hodgkin-Lymphom: Gutes Ansprechen unter Kombinationstherapie

Eine ähnliche Entwicklung wie bei der CLL sei auch beim Hodgkin-Lymphom zu verzeichnen. Auch hier seien Kombinationstherapien mit neuen Substanzen auf dem Vormarsch. Beim ASH 2016 wurden die mit Spannung erwarteten Ergebnisse einer Phase-I-Studie vorgestellt, in der bei Hodgkin-Patienten (n=29) eine Kombination aus dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab-Vedotin – diese Substanz ist beim Hodgkin-Lymphom bereits für die Rezidivtherapie zugelassen – und dem immunmodulierenden Anti-PD1-Antikörper Nivolumab zum Einsatz kam (7). Die Kombinationstherapie war sehr gut verträglich. So sind beinahe ausschließlich Grad-1/2-Nebenwirkungen verzeichnet worden; lediglich Urtikaria trat bei einem geringen Anteil der Patienten in Grad-3-Ausprägung auf. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Fatigue, Nausea, Infusionsreaktionen, Pruritus und Rash. Auch die Wirksamkeit der Therapie war beeindruckend: Die Ansprechrate (ORR) lag bei 90% (95% CI: 72,6 – 97,8) und die Rate für komplette Remissionen bei 62% (95% CI: 42,3-79,3). Inwieweit diese Ergebnisse an größeren Patientenkollektiven bestätigt werden können, bleibt abzuwarten.

Primäre ZNS-Lymphome

Mit den primären zerebralen Lymphomen und ihrer Behandlung unter Berücksichtigung neuester Studiendaten beschäftigte sich der Vortrag von Prof. Gerald Illerhaus, Stuttgart. Primäre ZNS-Lymphome (PCNSL) stellen etwa 1-2% aller Lymphome und 5-10% aller primären Hirntumore dar. Die Mehrzahl der Patienten, die mit einem PCNSL diagnostiziert werden, ist älter als 60 Jahre. Die Symptome sind – je nach Lokalisation des Tumors – unterschiedlich, oft stehen Persönlichkeitsveränderungen im Vordergrund. In der Diagnostik spielt die Kernspintomografie eine entscheidende Rolle; darüber hinaus werden das PET-Verfahren und die Knochenmarkpunktion zum Ausschluss anderer Tumorherde im Körper eingesetzt. Der Nachweis und die Charakterisierung des PCNSL erfolgt standardmäßig mittels stereotaktischer Stanzbiopsie. In über 90% der Fälle handelt es sich um B-Zell-Lymphome. Prognostisch werden gemäß dem in europäischen Studien gängigen IELSG-Score drei Risikogruppen unterschieden. Die Überlebenswahrscheinlichkeit beträgt beim Vorliegen von 0-1 Risikofaktoren 80%, bei 2-3 Risikofaktoren 50% und bei 4-5 Risikofaktoren 20%. Als Risikofaktoren gelten:
- Alter >60 Jahre
- ECOG >0
- erhöhtes LDH
- erhöhtes CSF-Protein
- tiefe Hirnläsionen.

Therapeutische Prinzipien bei PCNSL

Standard in der Therapie primärer ZNS-Lymphome ist eine Induktionstherapie – in der Regel mit hochdosiertem Methotrexat und hochdosiertem Cytarabin (MTX-AraC) – gefolgt von einer Ganzhirnbestrahlung (WBRT) als Konsolidierung. Problematisch bei den aktuellen Standardregimen sei laut Illerhaus, dass zum einen die Chemotherapie nicht zu Genüge ins Hirnparenchym eindringe, und zum anderen die Ganzhirnbestrahlung das gesunde Hirngewebe stark und nachhaltig schädigen könne. Deswegen sei es wichtig, effektivere und sicherere therapeutische Alternativen zu eruieren. Insbesondere sei es ein wichtiges Ziel, die Ganzhirnbestrahlung aus dem Konzept zu nehmen. Einige kleinere, retrospektive Studien haben gezeigt, dass die konventionelle Radiochemotherapie bei PCNSL mit einem hohen Risiko für schwere Neurotoxizität und entsprechende kognitive Einschränkungen assoziiert ist. Eine gefürchtete Folgeerkrankung nach WBRT ist die Leukenzephalopathie, die sich bei über 90% aller entsprechend behandelten Patienten im Alter > 60 Jahre manifestiert. Die einsetzende Entzündung führt zu einer Schädigung der Blut-Hirn-Schranke und einer direkten oder indirekten Schädigung von Gehirnzellen. Die Krankheit schreitet in der Regel mit der Zeit immer stärker fort, sodass die anfangs oft nur leichten Symptome wie Vergesslichkeit und Zerstreutheit sich über die Jahre zu einem schweren Krankheitsbild mit Apathie, Somnolenz, Gangstörungen und Inkontinenz ausweiten können. „Die Ganzhirnbestrahlung hat ihren Wert im Sinne der Tumorkontrolle, aber das Risiko einer Leukenzephalopathie und deren klarer Progress ist vorprogrammiert“, resümierte Illerhaus.

Hohe Heilungsraten durch Hochdosischemotherapie

Studien der vergangenen Jahre haben gezeigt, dass die Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (HDCT + ASCT) einen vielversprechenden Ansatz für die Konsolidierungstherapie bei PCNSL darstellt. Die Rationale für deren Einsatz sei die Verabreichung maximal tolerabler Dosen von Zytostatika mit dem Ziel, Resistenzen zu vermeiden und ausreichende Zytostatikaspiegel im ZNS-Bereich zu erzielen. In einer einarmigen Phase-II-Studie, in der PCNSL-Patienten nach vier Zyklen MTX und zwei Zyklen AraC/TT (TT=Thiotepa (Tepadina®)) jeweils in Kombination mit Rituximab eine Hochdosischemotherapie (BCNU/TT) mit Stammzelltransplanation erhielten, konnte die Arbeitsgruppe um Illerhaus zeigen, dass es die Hochdosistherapie war, die die Patienten in Remission brachte (8). In der Induktionsphase erreichten trotz hoher Induktionsdosis nur knapp 30% der Patienten eine komplette Remission, während es nach der HDCT + ASCT beinahe 80% waren. „Damit haben wir jetzt eine Therapie, die bei den jüngeren Patienten nach drei bis fünf Jahren etwa 80% geheilt hat“, fasste Illerhaus die Studienergebnisse zusammen.

IELGS32-Studie setzt Standards

Eine wichtige Studie, die „Standards für unsere tägliche Patientenversorgung setzt“, ist laut Illerhaus die IELSG32-Studie zur Therapie primärer ZNS-Lymphome. Die zentrale Fragestellung dieser Studie sei die nach der optimalen Strategie in der Induktions- wie auch in der Konsolidierungsphase. Dementsprechend seien in der Studie zwei Randomisierungen vorgenommen worden: zunächst eine Dreifachrandomisierung zur Überprüfung von drei verschiedenen Induktionstherapien – MTX-AraC, MTX-AraC + Rituximab oder MTX-AraC + Rituximab + Thiotepa (MATRix) – und anschließend eine zweite Randomisierung der Responder zur Überprüfung von WBRT oder einer Hochdosischemotherapie mit Stammzelltransplantation (HDCT + ASCT) in der Konsolidierung.

Vorteil durch eskalierte Induktion

Bezüglich der Induktionstherapie hat die IELSG32 gezeigt, dass das eskalierte Schema MATRix (MTX-AraC plus Rituximab/Thiotepa) am effektivsten war (9). Die Eskalation der Induktion führte zu einem besseren Ansprechen (Gesamtansprechrate 86% unter MATRix vs. 54% unter MTX-AraC) sowie einem signifikant verbesserten progressionsfreien Überleben (2-Jahres-PFS: 61% unter MATRix vs. 46% unter MTX-AraC/R vs. 36% unter MTX-AraC) und Gesamtüberleben (MTX-AraC vs. MATRix : p=0,0001, HR=0,66; MTX-AraC/R vs. MATRix : p=0,049, HR=0,63) aller Patienten mit WBRT und HDCT + ASCT. Darüber hinaus zeigte die intensive Therapie eine verbesserte Tumorkontrolle, die sich in einer Verbesserung des Allgemeinzustandes der Patienten niederschlug. Das MATRix-Regime sei aufgrund seiner signifikant besseren Aktivität und Effektivität als neuer Standard der Induktion bei PCNSL zu betrachten.

HDCT + ASCT ebenso effektiv wie Ganzhirnbestrahlung

Beim ASH 2016 wurden Daten zur zweiten Randomisierung und damit zum Vergleich WBRT vs. HDCT + ASCT in der Konsolidierung vorgestellt (10). Diese zeigen, dass die Hochdosischemotherapie mit ASCT genau so effektiv ist wie die Ganzhirnbestrahlung. Die Ansprechrate (CR) betrug 95% unter WBRT und 93% unter HDCT + ASCT. Im Zeitraum von 40 Monaten war weder beim PFS noch beim OS ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen festzustellen (PFS: p=0,62; OS: p=0,91). Erwartungsgemäß war die Systemtherapie mit einer signifikanten Toxizität insbesondere in der Blutbildung assoziiert, die sich in einer Letalitätsrate von 3% niederschlug. In der neurokognitiven Evaluation zeigte sich aktuell noch kein eindeutiger Vorteil der Stammzelltransplantation gegenüber der Ganzhirnbestrahlung, doch ist davon auszugehen, dass sich die fortschreitende Schädigung des Gehirns durch die WBRT bei der nächsten Auswertung in drei bis vier Jahren deutlicher bemerkbar machen wird. „Aktuell wissen wir, beide Therapien sind in ihrer Wirkung gleich, es fehlen aber die wichtigen Erkenntnisse über den Langzeitverlauf der Neurotoxizität“, so das Fazit des Experten.

Die aktuellen Ergebnisse der IELSG32-Studie werden durch die Daten der französischen Phase-II-Studie PRECIS gestützt (11). In dieser Studie wurden jüngere Patienten mit PCNSL in der Konsolidierung entweder mit einer 40 Gy-WBRT oder einer Hochdosischemotherapie (Thiotepa, Busulfan und Cyclophosphamid) plus autologer Stammzelltransplantation behandelt. Primärer Endpunkt war die PFS-Rate nach zwei Jahren. Die beim ASH vorgestellten Wirksamkeitsdaten der Studie zeigen, dass die Konsolidierung mit einer HDCT + ASCT sogar noch effektiver sein könnte als die mit einer WBRT. So zeigte sich sowohl bei den Ansprechraten (CR + uCR nach Konsolidierung: 81,6 % unter HDCT +ASCT vs. 71,1% unter WBRT) als auch beim 2-Jahres-PFS (86,8% [76,6-98,3] unter HDCT + ASCT vs. 63,2% [49,5-80,5] unter WBRT) ein Vorteil zugunsten der HDCT + ASCT.

Verzicht auf Stammzelltransplantation wirklich möglich?

Die nun in Kooperation mit IELSG angelaufene IELSG43-Studie (MATRix-Studie) soll klären, ob die Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation in der Konsolidierung möglicherweise durch ein weniger intensives Chemotherapie-Regime ersetzt werden kann (12). Das Therapieprotokoll sieht für alle Patienten vier Gaben von MATRix in der Induktionsphase vor. Patienten, die auf die Induktionstherapie ansprechen, sollen anschließend in zwei Armen entweder eine Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (HDCT- BCNU/TT) oder zwei Zyklen einer nicht-stammzellunterstützten hochdosierten Chemotherapie mit DeVIC erhalten. Diese multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie soll Patienten aus 35 Zentren in Deutschland und knapp 50 Zentren im europäischen Ausland (Italien, Dänemark und Tschechien) rekrutieren.

Myeloproliferative Neoplasien (MPN)

Für die Myeloproliferativen Neoplasien Polycythaemia vera (PV), Myelofibrose (MF) und Essentielle Thrombozythämie (ET) wurden beim ASH erstmals Daten der internationalen LANDMARK-Studie zu den Aspekten Symptomlast, Lebensqualität und Leistungsfähigkeit bei betroffenen Patienten vorgestellt (13). Wie Frau Prof. Konstanze Döhner, Ulm, darlegte, sind diese Myeloproliferativen Erkrankungen durch eine Vielzahl von Symptomen charakterisiert, die die Lebensqualität und den Arbeitsalltag der Patienten stark einschränken. Typische Symptome sind – abhängig vom MNP-Subtyp – Fatigue, Juckreiz, Nachtschweiß, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, mikrovaskuläre Symptome wie Kopfschmerzen, Schwindel und Sehstörungen, Splenomegalie und damit verbundene Symptome sowie makrovaskuläre Komplikationen wie arterielle und venöse Thrombosen aber auch Blutungen. In der Praxis werden diese Symptome, insbesondere ihre Komplexität, häufig unterschätzt. Das liegt nicht zuletzt daran, dass der Einfluss dieser Symptome auf den Lebens- und Arbeitsalltag der Patienten bislang nur in wenigen Studien systematisch untersucht wurde. Nun konnten mithilfe der weltweit durchgeführten LANDMARK-Studie Daten zu dieser Thematik erhoben werden. An der Studie nahmen insgesamt 699 Patienten mit der Diagnose MF (n=174), PV (n=223) oder ET (n=302) teil. Die MNP-assoziierten Symptome und deren Auswirkungen auf Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit wurden mithilfe eines Online-Fragebogens, der 63 Fragen beinhaltete, über die vorausgegangenen 12 Monate erfasst.

Hoher Leidensdruck durch Fatigue

Bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung wiesen die Patienten im Mittel 5,1 Symptome auf. Das häufigste Symptom über alle drei MPN-Entitäten hinweg war Fatigue (MF 54%m PV 45%, ET 64%). Die Inzidenz anderer häufiger Symptome variierte in Abhängigkeit vom MPN-Subtyp. Bei der Myelofribrose standen Bauchbeschwerden (30%), Kurzatmigkeit (29%) und Nachtschweiß (29%) im Vordergrund, bei der Polycythaemia vera Juckreiz (28%), Konzentrationsstörungen (27%) und Nachtschweiß (25%), und bei der Essentiellen Thrombozythämie Schwindel (33%), Nachtschweiß (31%) und Hämatome (30%). Fatigue bzw. Müdigkeit (44% MF, 35% PV, 45% ET) und das Ablösen von Blutgerinnseln (50% MF, 75% PV, 75% ET) waren die Symptome, die die Patienten am dringendsten reduziert haben wollten. Bei der Mehrzahl der Patienten (MF 83%, PV 72%, ET 74%) war die Lebensqualität durch die MPN-Symptome beeinträchtigt. Etwa 35% der Berufstätigen waren in ihrer Arbeitsfähigkeit eingeschränkt, was sich auch in häufigen Fehlstunden niederschlug. Am häufigsten blieben MF-Patienten krankheitsbedingt der Arbeit fern (45% MF, 31% PV, 33% ET).

Diese Ergebnisse bestätigen die Resultate der US-amerikanischen LANDMARK-Studie und zeigen, dass ca. 90% der untersuchten Patienten mit MF, PV und ET unter MPN-assoziierten Symptomen leiden. Bei der Behandlung von MPN-Patienten gelte es daher, für das Management der Krankheitslast Sorge zu tragen, um die Beeinträchtigungen im täglichen Leben möglichst gering zu halten. „Wichtige Voraussetzung dafür ist, dass wir die MPN-Symptome systematisch erfassen bzw. die Patienten ganz gezielt nach dem Vorliegen dieser Symptome befragen. Das ist zeitaufwändig, aber diese Zeit sollte man sich für die Patienten nehmen“, sagte Döhner.

Symptomkontrolle im Fokus

In Bezug auf ein optimales Krankheitsmanagement bei MPN stellte Döhner exemplarisch den in der DGHO-Leitlinie zur Behandlung der Myelofibrose empfohlenen Therapiealgorithmus vor (14). Krankheitsbedingte Symptome stellten hier ganz klar eine Therapieindikation dar. Wie Döhner darlegte, steht mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) ein effektives Medikament zur Symptomkontrolle zur Verfügung. Die beiden COMFORT-Studien hätten gezeigt, dass unter Ruxolitinib ein signifikanter Anteil der MF-Patienten eine Verbesserung der Symptomlast um mehr als 50% erfährt (15,16).

Risikofaktoren für arterielle und venöse Thrombosen bei Polycythaemia vera

Beim ASH wurden die Ergebnisse einer Studie der Mayo-Clinic in Rochester vorgestellt, die bei PV-Patienten Risikofaktoren für arterielle und venöse Thrombosen untersuchte (17). Thromboembolische Ereignisse sind die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei der PV. Dabei sind arterielle und venöse Thrombosen zwei unterschiedliche biologische Prozesse mit individuellen Risikofaktoren. Zu den etablierten Risikofaktoren zählen bei den arteriellen Thrombosen Hypertonus und Vorgeschichte einer arteriellen Thrombose, und bei den venösen Thrombosen Alter ≥65 Jahre und Vorgeschichte einer venösen Thrombose. Die in einem einzelnen Zentrum durchgeführte Analyse von 587 Patienten mit WHO-definierter PV hatte zum Ziel, die Validität früherer Beobachtungen abzuklären und zusätzliche Risikofaktoren für arterielle versus venöse Thrombosen zu identifizieren, einschließlich möglicher Korrelationen mit den häufigsten Non-Driver-Mutationen TET2 und ASXL1.

Relevante thromboembolische Ereignisse konnten bei 40% der Patienten nachgewiesen werden. Dabei traten 25% der Ereignisse vor oder zum Zeitpunkt der Diagnose auf, in 22% der Fälle jedoch auch nach Diagnosestellung. 80% der Patienten waren phlebotomiepflichtig, 82% erhielten eine zytoreduktive Therapie; der Anteil der Patienten mit einer Leukozytenzahl ≥11x109/l lag bei 56%; 31% hatten eine palpable Splenomegalie. Die Inzidenz arterieller vs. venöser thrombotischer Ereignisse betrug 26% vs. 18%. Sowohl in der univariaten (HR 1,8; 95%-CI 1,2-2,9;p=0,03) als auch in der multivariaten Analyse (HR 1,9;95%-CI 1,2-2,9;p=0,03) war das Vorliegen eines früheren thrombotischen Ereignisses der wichtigste Risikofaktor für ein arterielles/venöses Ereignis. Weitere signifikante Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse waren Hyperlipidämie (arterielle Thrombosen) sowie Leukozytose und eine starke Blutung in der Vorgeschichte (venöse Thrombosen). Die Mutationen TET2 und AXSL1 waren mit einem erhöhten Thromboserisiko nicht signifikant assoziiert.

Thrombotische Ereignisse vermeiden

Das wichtigste Therapieziel bei der PV ist die Vermeidung thromboembolischer Ereignisse. „Dafür brauchen wir eine konsequente und kontinuierliche Hämatokritkontrolle mit einer Absenkung des Hämatokrits unter 45%“, betonte Döhner. Bei Hochrisikopatienten sei eine zytoreduktive Therapie indiziert, in der Regel mit Hydroxyurea (HU). Bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber HU kann die Hämatokritkontrolle sehr effektiv mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib erfolgen. Die Daten aus den beiden RESPONSE-Studien hätten gezeigt, dass mit Ruxolitinib als Monotherapie bei über 60% der Patienten eine ausreichende Hämatokritkontrolle mit Phlebotomiefreiheit und Reduktion der Milzgröße erreichbar ist (18,19).

Patentabläufe in der Onkologie

Mit einem Thema abseits des ASH-Kongresses, aber von erheblicher Relevanz für die onkologische Patientenversorgung beschäftigte sich der Vortrag von Prof. Hans-Peter Lipp, Tübingen. Am Beispiel des oralen Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib mit seiner besonderen Patentsituation zeigte der Chefapotheker des Universitätsklinikums Tübingen die damit einhergehenden Herausforderungen für Ärzte und Patienten auf.

Mit der Zulassung und Markteinführung von Imatinib (Glivec®) im Jahr 2001 sei eine Revolution in der Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) erfolgt, denn nun konnten erstmals mit einer oralen, gut verträglichen Therapie komplette zytogenetische Remissionen und molekulare Ansprechraten zwischen 90 und 100% erreicht werden. Der Wirkmechanismus von Imatinib bei der CML beruht auf der spezifischen Hemmung der bcr-abl-assoziierten Tyrosinkinase. Im Jahr 2002 folgte die Erweiterung des Zulassungsspektrums von Imatinib für die Behandlung gastrointestinaler Stromatumoren (GIST). Dort allerdings beruht der therapieentscheidende Wirkmechanismus auf der spezifischen Inhibition der c-kit-assoziierten Tyrosinkinase. Aufgrund der unterschiedlichen Krankheiten und Zielstrukturen (bcr-abl vs. c-kit) wurde dem Antrag des Herstellers auf ein Anwendungspatent des Originalpräparates Glivec® für die neue Indikation GIST regulatorisch zugestimmt (sog. sekundärer medizinischer Nutzen). Damit ergibt sich patentrechtlich die Sondersituation, dass alle Imatinib-haltigen Generika zwar die Indikationen CML, ALL u. a. wie beim Originalpräparat aufführen, nicht aber die adjuvante bzw. palliative Therapie der GIST enthalten. Bei GIST bleibt das Originalprodukt, das in dieser Indikation noch bis 2021 patentgeschützt bleibt, somit das derzeit einzige zugelassene Imatinib.

Was ist bei Generika zu beachten?

Ein wesentlicher Aspekt bei der Anwendung von Generika sei die Sicherstellung einer bioäquivalenten Verfügbarkeit. Da Imatinib nicht den NTID (Narrow-Therapeutic-Index-Drugs) zugerechnet werden kann, ist im Rahmen von klinisch-pharmakokinetischen Bioäquivalenz-Prüfungen das Einhalten der Obergrenze von +25% bzw. der Untergrenze von -20% gegenüber dem Referenzwert für die Zulassung eines Generikums innerhalb der EU verpflichtend. Unklar ist, ob diese Grenzen für alle TKI zukünftig gelten werden, denn bei Sunitinib etwa ist die therapeutische Breite im Vergleich zu Imatinib deutlich geringer. Sollte Sunitinib den NTID zugerechnet werden, lägen die einzuhalten Grenzen den EU-Vorgaben entsprechend bei +11% bzw. -10%.

Beim Vergleich verschiedener Generika sei grundsätzlich darauf zu achten, dass zwar der Wirkstoff, nicht aber die gewählte Formulierung das Patent verliert; diese bleibe weiterhin in der Hand des Originalherstellers. Zudem könnten außerhalb der EU deutlich erleichterte Zulassungsvoraussetzungen für Generika bestehen – etwa, wenn bereits In-vitro-Dissolutionstests für die Zulassung ausreichen könnten. Prinzipiell seien nach Einführung Imatinib-haltiger Generika Post-Marketing-Analysen, die zum Beispiel im Cross-over-Design die Variabilität von Plasmaspiegeln eruieren, durchaus zu begrüßen. Dies sei insbesondere dann von Interesse, wenn Patienten im Rahmen eines Präparatewechsels über veränderte Begleiteffekte klagen.

Kontrovers diskutiert wird laut Lipp, inwieweit beim Einsatz von Imatinib bei CML bzw. GIST immer wieder die Einhaltung definierter Tagesspiegel (z.B. ≥ 1 μg/ml bei der CML und ≥ 1,1 μg/ml bei GIST) geprüft werden sollte. Solche Informationen – bei der CML zum Beispiel 1-3 Monate und 12 Monate nach Therapiebeginn erhoben – seien hilfreich, aber keine unabdingbare Voraussetzung für eine effektive Therapie. „Es besteht keine Pflicht, solche Untersuchungen durchzuführen, aber sie sind ein Informationsgewinn. Mittlerweile gibt es immer mehr Daten sowohl bei CML- als auch bei GIST-Patienten, die die Rolle ausreichender Plasmaspiegel unterstreichen“, erklärte Lipp.

Rabattverträge und Aut-idem-Regelung

In den vergangenen Jahren hat die Bedeutung von Rabattverträgen und die Aut-idem-Substitution von Generika in Deutschland eine zunehmende Bedeutung erlangt. Der Auszug gemäß §4 1e des Rahmenvertrags lässt darüber hinaus einen Austausch von Generika in nicht zugelassenen Indikationen zu, wenn zumindest eine überlappende zugelassene Indikation in der Gebrauchsinformation vorhanden ist. Diese Regelung sei sehr strittig, zumal sie in vielen Fällen den Vorgaben des BSG-Urteils aus dem Jahr 2002 zum erstattungsfähigen Off-label-Use widerspreche. „Hier muss der Kostenträger aufpassen, dass er die sozialrechtlichen Vorgaben nicht nach Belieben aushebelt“, mahnte Lipp.

Durch das Prinzip der Aut-idem-Substitution sei nicht auszuschließen, dass GIST-Patienten ein Imatinib-haltiges Generikum erhalten, wenn vom behandelnden Arzt nicht vorher bewusst auf dem Kassenrezept ein „Nec-aut-idem“-Kreuz gesetzt wurde. Dieses Vorgehen wird mittlerweile von den Krankenkassen selbst in entsprechenden Schreiben an die Ärzte empfohlen (Anm. der Red.). Sowohl bei CML- als auch bei GIST-Patienten, die oft über Jahre erfolgreich auf Glivec® eingestellt sind, sei es wichtig, Adhärenzprobleme ernst zu nehmen. Sollten erhebliche Unsicherheiten bezüglich der Therapie bestehen, sei es nachvollziehbar, wenn das Ausstellen eines Rezepts mit Nec-aut-idem-Kreuz erfolgt. Wie Lipp betonte, sei es „trotz aller Wirtschaftlichkeitszwänge geboten, die Sicherheit und Adhärenz der Patienten sehr ernst zu nehmen“.

TKI der zweiten Generation – Kosteneffektivität neu kalkulieren

Ob bei der CML zukünftig die weiterentwickelten Präparate Nilotinib und Dasatinib an Bedeutung gewinnen werden, bleibt abzuwarten. Von Interesse sei allerdings die Tatsache, dass sie wahrscheinlich ein zwischenzeitliches Absetzen erlauben – was einerseits für viele CML-Patienten eine Erleichterung darstellen könnte, andererseits aber auch ein engmaschigeres Monitoring voraussetzt. Unter diesen Voraussetzungen gelte es, bisherige pharmakoökonomische Markov-Modelle zur Kosteneffektivität neu durchzurechnen, da sie solche Absetzphasen bislang nicht berücksichtigen.

Andrea Schäffer
36. Münchener Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH am 18. Januar 2017 in München; Gemeinsame Sponsoren: Celgene GmbH, Mundipharma GmbH & Co. KG, Myriad Service GmbH, Novartis Pharma GmbH, Riemser Pharma GmbH
Literatur:
(1) Marcus RE et al. ASH 2016; Abstract #6
(2) Le Gouill S et al. ASH 2016; Abstract #145
(3) Wilson WH et al. ASH 2016; Abstract #469
(4) Neelapu SS et al. ASH 2016; LBA Abstract #6
(5) Burger JA et al. N Engl J Med 2015;373:2425-2437
(6) Jones J et al. ASH 2016; Abstract #639
(7) Herrera AF et al. ASH 2016; Abstract #1105
(8) Illerhaus G et al. Lancet Haematol 2016;3:e388-97
(9) Ferreri AM et al. Lancet Haematol 2016;3:e206-207
(10) Ferreri et al. ASH 2016; Abstract #511
(11) Houillier C et al. ASH 2016 ; Abstract #782
(12) http://kml.clinicalsite.org/de/cat/524/trial/2164
(13) Harrison CN et al. ASH 2016; Abstract #4267
(14) https://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/primaere-myelofibrose-pmf.
(15) Verstovsek S et al. Haematologica. 2015;100(4):479-488
(16) Harrison CN et al. Leukemia 2016;30,1701-1707
(17) Cerquozzi S et al. ASH 2016; Abstract #948
(18) Alessandro M et al. N Engl J Med 2015; 372:426-435
(19) Passamonti F et al. Lancet Oncol 2017;18(1):88-99
 
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