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15. Dezember 2016

Therapiefreie Remission bei CML: Aktuelle Daten der Nilotinib-Absetzstudien zu Lebensqualität und Verlaufsmarkern

ENESTfreedom- und ENESTop-Studie: CML-Patienten besitzen auch in der Absetzphase eine gleichbleibend hohe Lebensqualität (1,2). ENESTop-Subgruppenanalyse: Unterschiedliche Gründe zum Wechsel von Imatinib auf Nilotinib zeigen keine Auswirkungen auf den Verlauf der therapiefreien Remission (TFR) (3). ENESTPath-Studie: Patienten mit gutem molekularen Ansprechen zu Studienbeginn haben eine höhere Chance, im Verlauf ein tiefes molekulares Ansprechen zu erzielen (4).  

Die Ergebnisse der Nilotinib-Absetzstudien ENEST-freedom und ENESTop zeigen, dass die Therapiefreie Remission (TFR) für einen Teil der CML-Patienten ein künftiges Behandlungsziel darstellt (5,6). Doch wie wirkt sich die TFR-Phase auf die Lebensqualität der Patienten aus, und existieren prädiktive Marker zum Verlauf dieser Phase? Anhand neuester ASH-Daten stellte PD Dr. med. Philipp Jost, München, im Rahmen eines Online-Pressegesprächs mögliche Perspektiven in der CML-Therapie dar.

Lebensqualität in der TFR-Phase: Update ENESTfreedom und ENESTop

In der ENESTfreedom-Studie erreichten 190 von 215 Patienten die Voraussetzungen zum Absetzen der Therapie (1,5). Mittels dreier Fragebögen – dem MD Anderson Symptom Inventory for CML (MDASI-CML), dem EQ-5D-5L und dem EQ-VAS – wurde die Lebensqualität der Teilnehmer ermittelt. Von Bedeutung waren dabei Daten zu den Zeitpunkten vor Eintritt in die TFR-Phase sowie 12 bzw. 48 Wochen nach Absetzen der Medikation und 24 Wochen nach Behandlungsreinitiierung (1).

Die Untersuchung schloss weiterhin Patienten ein, die im Studienverlauf ihr Ansprechen verloren hatten und die Behandlung erneut aufnahmen. Dabei wurden die Teilnehmer unter anderem zu Einschränkungen im Alltag, wie Mobilitätseinbußen und zu Ängsten und Depressionen befragt (1). In der finalen Auswertung zeigten sich – mit einer Ausnahme – keine signifikanten Unterschiede zwischen den unterschiedlichen Zeitpunkten (MDASI-CML-Severity-Score: jeweils 1,4; 1,1; 1,2; 1,3; MDASI-CML-Interference-Score: jeweils 1,7; 1,3; 1,4; 1,5; EQ-5D-5L-Mobility-Score: jeweils 26,0; 27,0; 34,5; 29,3; EQ-VAS-Score: jeweils 80,5; 81,1; 81,4; 77,8) (1). Die Rate an Angstzuständen und Depressionen blieb zwar ebenfalls vor und während der TFR-Phase unverändert, reduzierte sich allerdings bei Patienten, die nach dem Verlust des Ansprechens die Behandlung erneut aufnahmen (EQ-5D-5L-Anxiety/Depression-Score: jeweils 40,3; 35,1; 42,5; 32,8) (1).

Auch in der ENESTop-Studie – darin erreichten 126 von 163 Patienten nach Wechsel von Imatinib auf Nilotinib die Voraussetzung für das Absetzen der Medikation (6) – zeigten sich hinsichtlich der Lebensqualität keine signifikanten Veränderungen (MDASI-CML-Severity-Score: 1,7; 1,5; 1,2; 1,6; EQ-VAS-Score: 82,2; 78,8; 82,3; 78,8; MDASI-CML-Interference Score: 1,7; 1,6; 1,4; 1,5, jeweils vor Absetzen, 12 und 48 Wochen in der TFR-Phase sowie 24 Wochen nach Behandlungsreinitiierung) (2).

Lediglich 12 Wochen nach Beginn der TFR-Phase berichteten mehr Patienten über Mobilitätsprobleme, die jedoch 48 Wochen nach dem Absetzen weniger häufig auftraten (EQ-5D-5L-Mobility-Score: 31,3; 40,6; 35,8; 34,1; jeweils vor Absetzen, 12 und 48 Wochen in der TFR-Phase sowie 24 Wochen nach Behandlungsreinitiierung) (2).

 Die TFR-Phase scheint somit die Lebensqualität nicht signifikant zu beeinflussen. Dies könnte mit der bereits hohen Lebensqualität der Patienten zusammenhängen, so Dr. Jost. Das Absetzen der Therapie verhindert mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und ist als lebenslange Therapie mit Kostenimplikationen verbunden.  

ENESTop: Haben Gründe zum TKI-Wechsel Auswirkungen auf die TFR-Phase?

Eine retrospektive Subgruppen-Analyse der ENESTop untersuchte, ob unterschiedliche Gründe für den Wechsel von Imatinib auf Nilotinib einen Einfluss auf den Verlauf einer TFR haben. 125 Patienten, die in die TFR-Phase eintraten, wurden in die Auswertung eingeschlossen. 51 Patienten (40,8%) wiesen eine Intoleranz gegenüber Imatinib auf, 30 Patienten (24%) eine Resistenz (3). Bei 44 Patienten (35,2%) erfolgte der Wechsel auf Wunsch des Arztes (3). Hinsichtlich der Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Absetzphase zeigten sich zwischen den Gruppen keine Unterschiede (58,8%; 53,3%; 61,4% für die Gruppen Imatinib-Intoleranz und -Resistenz sowie Arztentscheidung) (3). Kam es zu einem Verlust des Ansprechens, so trat dieser bei allen drei Gruppen bevorzugt innerhalb der ersten 24 Wochen nach dem Absetzen von Nilotinib auf (3). Die Ergebnisse der ENESTop-Subgruppenanalyse unterstreichen, dass die verschiedenen Gründe für den Wechsel zu Nilotinib keine Auswirkungen auf den Verlauf der TFR-Phase haben (3).

ENESTPath: Ermittlung der optimalen Behandlungsdauer vor dem Absetzen

Zum Abschluss thematisierte Dr. Jost die Interimsanalyse der Phase-III-Studie ENESTPath. Ziel der Untersuchung ist es, die optimale Therapiedauer mit Nilotinib vor dem Absetzen zu bestimmen. Die insgesamt 619 Teilnehmer waren im Vorfeld mindestens 24 Monate mit Imatinib behandelt worden, ohne eine MR4 (Molecular Response ≤0,01% BCR-ABLIS (International Scale)) zu erreichen. Sie wurden nach einem Jahr Therapie mit Nilotinib (Induktionsphase) und einer Konsolidierungsphase von einem Jahr, in der eine MR4 aufrecht gehalten werden musste, in zwei Gruppen eingeteilt: die erste erhielt 300 mg Nilotinib BID über einen Zeitraum von 24 Monaten, die zweite über 36 Monate (4).
 

Abb. 1: ENESTPath Studie – Patienten während der Induktions-/ Konsolidierungsphase ohne das jeweilige Ansprechen zur Baseline (4)
Abb. 1: ENESTPath Studie – Patienten während der Induktions-/ Konsolidierungsphase ohne das jeweilige Ansprechen zur Baseline (4)

Patienten, die dabei über mindestens 12 Monate hinweg eine stabile MR4 oder ein tieferes molekulares Ansprechen aufwiesen, konnten die Therapie absetzen. In der Zwei-Jahres-Analyse der ersten 300 Patienten wiesen 108 (36%) eine stabile MR4 auf; die MR4-Raten zu Studienbeginn sowie nach 6, 12, 18 und 24 Monaten lagen jeweils bei 14,3%, 43,3%, 45,7% und 46% (4). Die kumulative Inzidenz an MMR (Major Molecular Response ≤0,1% BCR-ABLIS (International Scale)), MR4 und MR4,5 (Molecular Response ≤0,0032% BCR-ABLIS (International Scale)) nach 24 Monaten bei Patienten, die das jeweilige Ansprechen zu Studienbeginn nicht zeigten, betrug jeweils 93,2%, 69,3% und 42,1% (Abb. 1) (4). Dabei hatten Patienten, die bereits zu Beginn eine MMR erreichten, eine größere Wahrscheinlichkeit, eine MR zu erzielen (4).

Ausführliche Informationen zu diesen und weiteren hämatologischen Highlights vom ASH-Kongress 2016 finden Sie auch online unter https://www.ash-compact.de/.
Novartis
Literatur:
(1) Hochhaus A, Gomez Cesares MT, Stentoft J et al.: Patient-Reported Quality of Life before and after Stopping Treatment in the ENESTfreedom Trial of Treatment-Free Remission for Patients with Chronic Myeloid Leukemia in  Chronic Phase. ASH Annual Meeting 2016, San Diego, California, 3. - 6. Dezember 2016; Abstract 3066.
(2) Mahon FX, Boquipmani CM, Takahashi N et al.: Patient-Reported Quality of Life before and after Stopping Treatment in the ENESTop Trial of Treatment-Free Remission for Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase. ASH Annual Meeting 2016, San Diego, California, 3. - 6. Dezember 2016; Abstract 1891.
(3) Hughes T, Boquimpani CM, Takahashi N et al.: Treatment-Free Remission in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase According to Reasons for Switching from Imatinib to Nilotinib: Subgroup Analysis from   ENESTop. ASH Annual Meeting 2016, San Diego, California, 3. - 6. Dezember 2016; Abstract 792.
(4) Rea D, Rosti G, Cross N et al.: ENESTPath: A Phase 3 Study to Assess the Effect of Nilotinib Treatment Duration on Treatment-Free Remission (TFR) in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Previously Treated with Imatinib: 24-Month Analysis of the First 300 Patients in the Induction/Consolidation Phase. ASH Annual Meeting 2016, San Diego, California, 3. - 6. Dezember 2016; Abstract 3094.
(5) Eigendorff E, Saussele S, Gatermann N et al.: Therapiefreie Remission bei CML-Patienten unter Nilotinib-Erstlinientherapie. Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für    Hämatologie und Medizinische Onkologie 2016, Leipzig; Abstract: A-813-0011-00639.
(6) Dengler J, Stegelmann F, Sauer A et al.: Therapiefreie Remission bei CML Patienten nach Nilotinib-Zweitlinien Therapie. Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie 2016, Leipzig; Abstract: A-813-0011-00764.
 
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