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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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28. Mai 2014

Therapie des multiplen Myeloms mit Bortezomib: Breites Einsatzspektrum von der Induktions- bis zur Rezidivtherapie

Bortezomib (Velcade®) ist der erste Vertreter eines innovativen antitumoralen Wirkprinzips, der Proteasom-Inhibition. Klinische Studien zeigen, dass mit Bortezomib bei Patienten mit multiplem Myelom in der Induktions-, Primär-, wie auch der Rezidivtherapie höhere Ansprechraten als mit der jeweiligen Vergleichstherapie erreicht werden können (1,2,3,4). Besonders hervorzuheben ist der nachhaltige Überlebensvorteil, der durch eine Primärtherapie mit VMP erzielt werden kann. Die Therapie mit dem Proteasom-Inhibitor bietet Patienten darüber hinaus lange Behandlungspausen und damit eine Steigerung der Lebensqualität (4).

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Bortezomib (V) ist sowohl für die Induktions-, Primär- als auch die Rezidivtherapie des multiplen Myeloms zugelassen. Die Zulassung für die Induktionstherapie erfolgte im Juli 2013 für die Kombination mit Dexamethason(VD) oder mit Dexamethason und Thalidomid (VTD) vor einer Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation bei erwachsenen Patienten mit bisher unbehandeltem multiplem Myelom. In der Primärtherapie ist es indiziert in Kombination mit Melphalan und Prednison (VMP) für die Behandlung von erwachsenen Patienten, die für eine Hochdosis- Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation nicht geeignet sind. Im Dezember 2013 erfolgte die Zulassung von VD zur Rezidivtherapie für die Behandlung erwachsener Patienten, die mindestens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben und die sich bereits einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben oder für diese nicht geeignet sind (6). In einer retrospektiven Matched-Pairs-Analyse konnten Wirksamkeitsvorteile bei gleicher Toxizität von VD gegenüber einer Monotherapie mit V aufgezeigt werden (5). Seit 2004 war Bortezomib bereits zur Monotherapie bei Patienten mit progressivem multiplen Myelom zugelassen (6).
Bortezomib kann sowohl intravenös als auch subkutan verabreicht werden. Die subkutane Gabe bietet gegenüber der intravenösen Verabreichung eine bessere Verträglichkeit bei bewährter Wirksamkeit (6,12).

Bortezomib-basierte Induktionstherapien mit VD und VTD

Mit Bortezomib-basierten Induktionstherapien können höhere Remissionsraten erzielt werden als bei Regimen, die nicht Bortezomib-basiert sind. Dies konnte in zwei Phase-III-Studien gezeigt werden. In den Studien wurden die Kombinationen VD gegenüber Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason (VAD) und Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTD) gegenüber Thalidomid und Dexamethason (TD) getestet (1,2). VD zeigte gegenüber dem VAD-Arm hinsichtlich des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) und des medianen 3-Jahres-Überlebens eine positive Tendenz (PFS 36,0 vs. 29,7 Monate, p=0,06; 3-Jahres-Überleben 81,4% vs. 77,4%, p=0,51). Die Ansprechraten nach der Induktionstherapie lagen unter VD signifikant höher als unter VAD (CR/nCR 14,8% vs. 6,4%; p=0,004). Dies galt auch für das Gesamtansprechen (ORR) (78,5% vs. 62,8%, p<0,001) (2).

Im VTD-Arm lag das PFS nach einem medianen Follow-up von 35,2 Monaten bei 56,2 Monaten und war somit signifikant länger als unter TD (28,2 Monate, p=0,01). Die Hinzunahme von Bortezomib zu TD erhöhte auch die Rate der Komplettremissionen nach Induktionstherapie (35,0% vs. 14,0 %, p=0,001) bzw. autologer Stammzelltransplantation (46,0% vs. 24,0%, p=0,004) signifikant (1).

VMP in der Primärtherapie: Überlebensvorteil gegenüber MP

Ein primäres Ziel der Myelom-Therapie ist eine maximale Lebensverlängerung. Das Gesamtüberleben (OS) war Endpunkt mehrerer klinischer Studien mit Bortezomib. Die 5-Jahres-Nachbeobachtung der Zulassungsstudie VISTA bestätigte, dass Patienten, die eine Kombination aus Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) in der Primärtherapie erhalten hatten, einen deutlichen Überlebensvorteil gegenüber den Patienten aufwiesen, die nur Melphalan und Prednison (MP) erhalten hatten. Das mediane OS in der 5-Jahres-Nachbeobachtung betrug im VMP-Regime 56,4 Monate gegenüber 43,1 Monate im MP-Arm. Dieser Unterschied ist umso relevanter, da die Hälfte der MP-Patienten nachfolgend noch eine Therapie mit Bortezomib erhalten hatten (4). Der Überlebensvorteil einer primären Behandlung mit Bortezomib kann also durch eine spätere Gabe nicht mehr aufgeholt werden (7).

Bedeutung der Qualität des Ansprechens für Therapieerfolg

Die Qualität des Ansprechens einer Tumortherapie ist ein entscheidender prognostischer Faktor für ein längeres PFS und ein längeres OS.8 Unter VMP wurden in der VISTA-Studie signifikant bessere Ansprechraten (p < 0,001) und eine längere Remissionsdauer als unter MP festgestellt. Von den mit VMP behandelten Patienten erreichten 30,0 % eine komplette Remission, unter MP waren es nur 4,0%. Dabei wurde die komplette Remission unter VMP nach median 4,2 Monaten, unter MP nach median 5,3 Monaten erreicht. Gleichzeitig folgte der kompletten Remission unter VMP eine deutlich längere Remissionsdauer von median 24,0 Monaten gegenüber median 12,8 Monaten unter MP (6).
Eine längere Therapie-freie Zeit (TFZ) bedeutet für Patienten mit multiplem Myelom einen deutlichen Gewinn an Lebensqualität. Die Primärtherapie mit VMP bietet Patienten im Vergleich zu MP nicht nur eine Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) von median 20,5 Monate auf 30,7 Monate, 4 sondern vor allem eine doppelt so lange TFZ (VMP: median 17,6 Monate, MP: median 8,4 Monate). 42,7 % der mit VMP behandelten Patienten hatte eine TFZ von mehr als zwei Jahren (7) VMP-Patienten mit einer CR erfuhren eine verlängerte TFZ von median 29,0 Monaten gegenüber median 13,9 Monaten bei Patienten mit einer partiellen Remission (9).
Eine möglichst hohe Zahl von Behandlungszyklen (bis zu neun Zyklen VMP gemäß VELCADE®-Fachinformation (6) erhöht die Chance auf eine CR. Denn 28,0% aller kompletten Remissionen unter VMP wurden nach der 24. Behandlungswoche erzielt. Der Zeitpunkt des Ansprechens hatte dabei keine Auswirkungen auf die Dauer der Remissionen (9).

Dauer der Behandlung kann Überleben verlängern

Unter einer langen Behandlung (bis zu neun Zyklen VMP gemäß VELCADE®-Fachinformation) mit hoher kumulierter Bortezomib-Dosis (≥ 39 mg/m²) lebten Patienten signifikant länger als Patienten die im Median kürzer behandelt worden waren und damit eine geringere kumulierte Dosis (< 39 mg/m²) erhalten hatten (median 50,3 vs. 60,4 Monate, HR 0,709; p= 0,0372) (10). Dies ging aus einer Analyse zweier Subgruppen der 5-Jahres-Daten der VISTA-Studie hervor. 102 Patienten erreichten eine Komplettremission. Von diesen 102 Patienten erreichten diejenigen, die eine längere VMP-Behandlung >2 Zyklen post-CR erhalten hatten, ein tendenziell, wenn auch nicht signifikantes, längeres medianes Gesamtüberleben. Patienten mit ≤2 Zyklen VMP post-CR lebten im Median 55,5 Monate vs. 64,6 Monate bei > 2 Zyklen post-CR (HR 0,71; p = 0,25) (10). Eine längere Bortezomib-Exposition ist also mit einem positiven Outcome assoziiert. Es gibt Hinweise für ein verlängertes Gesamtüberleben bei einer Therapiedauer über die Komplettremission hinaus, was die Erkenntnisse zur Bedeutung des Ansprechens unterstreicht. Die besten Ergebnisse können erzielt werden, wenn VMP über eine möglichst lange Therapiedauer mit bis zu 9 Zyklen gemäß Fachinformation gegeben wird (9).

Retreatment mit Bortezomib

Die Therapieentscheidung insbesondere bei der Primärbehandlung des multiplen Myeloms hängt auch davon ab, welche Therapieoptionen für die Rezidivbehandlung offen bleiben. Patienten der VISTA-Studie, die erfolgreich in der Primärtherapie mit VMP behandelt worden sind, sprachen zu 47,0% im Retreatment wieder auf Bortezomib an, wobei 6,0% der Patienten eine CR erzielten (7).
Eine Studie mit stark vorbehandelten Patienten zeigte, dass bei Patienten, die unter einer vorherigen Rezidivtherapie mit Bortezomib eine CR erreicht hatten, die Ansprechrate im Retreatment sogar bei 75,0 % lag (11).

VD in der Rezidivtherapie

In einer retrospektiven Matched-Pairs-Analyse wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von VD und V verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten unter VD ein signifikant verbessertes Gesamtansprechen erreichten als unter V (73,0% vs. 46,0%, p<0,001). Auch die Zeit bis zur TTP war unter dem Kombinationsregime median signifikant länger als unter V (12,9 Monate vs. 6,4 Monate, p=0,001). Zudem konnte hinsichtlich des medianen PFS eine signifikante Verlängerung unter der Kombination gegenüber V festgestellt werden (10,7 Monate vs. 6,2 Monate, p=0,008) (5).

Nebenwirkungsprofil von Bortezomib

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Bortezomib sowohl als Mono- als auch als Kombinationstherapie wurden in mehreren klinischen Studien untersucht. Zu den häufigsten Nebenwirkungen einer Bortezomib-Therapie gehörten Erkrankungen des Blutes (z.B. Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie), des Gastrointestinaltraktes (z.B. Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation), des Nervensystems (z.B. periphere Neuropathie, Neuralgie, Parästhesie) sowie Symptome, die das Allgemeinempfinden betrafen (z.B. Müdigkeit, Kraftlosigkeit, Fieber) (6). 79,0% der peripheren Neuropathien unter VMP in der Primärtherapie besserten sich oder waren komplett reversibel (innerhalb median 1,9 Monaten), innerhalb von 5,7 Monaten bildeten sich 60,0% der peripheren Neuropathien vollständig zurück (9). Durch die subkutane Gabe von Bortezomib kann die Rate der Nebenwirkungen deutlich gesenkt werden, ohne Einbußen in der Wirksamkeit hinnehmen zu müssen. Insgesamt reduzierte sich in einer Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktären multiplen Myelom der Anteil der Patienten mit ≥ Grad-3-Nebenwirkungen bei subkutaner Darreichung auf 57,0% vs. 70,0% bei intravenöser Darreichung. Die Rate aller peripheren Neuropathien sank durch die subkutane Gabe auf 38,0% gegenüber 53,0% bei intravenöser Gabe (p=0,044). Unter Bortezomib s.c. traten nur noch bei 6,0% der Patienten ≥ Grad-3-periphere Neuropathien auf (vs. 16,0% unter Bortezomib i.v., p=0,026). Auch der Anteil der Therapieabbrüche aufgrund schwerer Nebenwirkungen konnte reduziert werden (22,0% vs. 27,0%) (12).

Nutzen der Bortezomib-Therapie für ältere Patienten

Das mediane Alter der Patienten in der VISTA-Studie lag bei 71 Jahren. 30,0% waren älter als 75 Jahre (6). Eine Subgruppenanalyse dieser Patienten zeigte, dass Bortezomib auch für Patienten ab 75 Jahren eine gut wirksame und gut verträgliche Option darstellt. 26,0% der Patienten über 75 Jahren im VMP-Arm erreichten eine komplette Remission. Unter MP waren es nur 3%. Auch hinsichtlich des OS zeigte sich der Nutzen einer Behandlung mit Bortezomib in dieser Patientengruppe: Das mediane OS lag unter VMP deutlich höher als unter MP (50,7 vs. 32,9 Monate) (9). Der Wert für die mediane Zeit bis zur Progression wurde unter VMP noch nicht erreicht, während er im MP-Arm bei 16,4 Monaten lag. Die Nebenwirkungen der Behandlung mit VMP waren bei Patienten über 75 Jahre mit denen jüngerer Patienten vergleichbar (13).

Positive Wirkung auf den Knochenstoffwechsel bei Patienten mit multiplem Myelom

Der krankheitsbedingte gestörte Knochenstoffwechsel bei Menschen mit multiplem Myelom führt häufig zu Knochenschmerzen bis hin zu pathologischen Frakturen. Auch kann es durch den gesteigerten Knochenabbau zu Hyperkalzämie mit entsprechenden Symptomen kommen (14).
Der Proteasom-Inhibitor Bortezomib kann den gestörten Knochenstoffwechsel regulieren, indem er sowohl die Aktivität knochenabbauender Osteoklasten hemmt (15,16,17) als auch die Differenzierung und Aktivität der knochenaufbauenden Osteoblasten steigert (18,19,20). Histomorphologische Analysen zeigen, dass im Ergebnis sowohl das Knochenvolumen als auch die trabekuläre Vernetzung unter Bortezomib zunehmen können (19). Einsatz von Bortezomib bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz liegt bei rund 16% aller neu diagnostizierten Myelom-Patienten vor. Diese Patienten haben im Allgemeinen eine schlechtere Prognose und sind oft schwierig zu behandeln. Hinzu kommt, dass die Niereninsuffizienz eine häufige Myelom-assoziierte Komplikation darstellt (21). Bortezomib kann unter engmaschiger Beobachtung sowohl bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion als auch bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz eingesetzt werden (7). Studien zeigen die gute Verträglichkeit und hohe Wirksamkeit des Wirkstoffs bei Patienten mit gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung. In der VISTA-Studie erreichten 31% der niereninsuffizienten Patienten (Baseline CrCl < 50 ml/min) unter VMP eine CR. Von besonderer Bedeutung ist, dass unter VMP der Anteil der Patienten mit einer Erholung der Nierenfunktion (entspricht einer Verbesserung der Werte auf GFR ≥ 60,0 ml/min unter Behandlung) höher war als unter MP (44,0% vs. 34,0% bei Patienten mit Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) (22).

Literaturhinweise:
(1) Rosiñol L et al. Blood 2012; 120:1589-1596
(2) Harousseau J-L et al. J Clin Oncol 2010; 28:4621-4629
(3) Richardson PG et al., Cancer 2006;106:1316-1319
(4) San Miguel JF et al., J Clin Oncol 2013;31(4):448-455
(5) Dimopolous MA, et al. ASH 2013 Annual Meeting Abstract 3177 (Poster Presentation)
(6) Aktuelle VELCADE® Fachinformation
(7) Mateos M-V et al., J Clin Oncol 2010;28:2259-2266
(8) Gay F et al., Blood 2011;117(11):3025-3031
(9) Harrousseau JL et al., Blood 2010;116:3743-3750
(10) Mateos M-V et al. ASH 2013, Abstract 1968
(11) Hrusovsky I et al., Oncology 2010;79:247-251
(12) Moreau P et al., Lancet Oncol 2011;12(5):431-440
(13) Kropff M et al., XII International Myeloma Workshop 2009; Poster #084
(14) DGHO-Leitlinie Multiples Myelom, Stand: September 2013: http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/multiples-myelom
(15) von Metzler I et al., Leukemia 2007;21:2025-2034
(16) Terpos E et al., Br J Haematol 2006;135(5):688-692
(17) Boissy P et al., Blood 2006;108:1000a.Abstract 2508
(18) Pennisi A et al. Am J Hematol 2009;84:6-14
(19) Giuliani D at al., Blood 2007;110:334-338
(20) Zangari M et al., Br J Haematol 2005;131(1):71-73
(21) Knauff W et al., DGHO 2009 Abstract P489 Poster
(22) Dimopoulos MA et al., J Clin Oncol 2009;27:6086-6093

Quelle: Janssen-Cilag
 
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