Dienstag, 24. Oktober 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
16. März 2016

D. Langanke, St. Elisabeth-Krankenhaus Leipzig gGmbH, Leipzig.

Taxan-induzierte Polyneuropathien – Mechanismus, Diagnostik und Therapie

Polyneuropathien unter Taxan-Therapie gelten als eine gefürchtete Nebenwirkung und sind dosislimitierend; Dosisreduktionen können daraufhin erforderlich sein (1-3). Dieser Artikel beschreibt Mechanismus, Diagnostik und Therapiemöglichkeiten der Taxan-bedingten Polyneuropathien sowie den Stellenwert der Polyneuropathie unter nab-Paclitaxel in der Brustkrebsbehandlung.

Anzeige:
 
 

Die Taxane Paclitaxel und Docetaxel besitzen sowohl in der adjuvanten Therapiesituation als auch in der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms einen festen Stellenwert und erhalten durch die AGO Mamma den höchsten Empfehlungsgrad (4). Die Albumin-gebundene Nanopartikel-Formulierung von Paclitaxel – das nab-Paclitaxel – ist in der Taxan-Therapie des metastasierten Mammakarzinoms eine sichere Alternative zu konventionellen Taxanen, die den hypersensibilisierenden Lösungsvermittler Cremophor® (1, 5, 6) enthalten und ist auch in der Effektivität dem konventionellen Paclitaxel in der Therapie des frühen, aber auch des metastasierten Mammakarzinoms überlegen (7, 1).

Taxan-bedingte Polyneuropathien werden durch axonale Degeneration hervorgerufen. Sie sind überwiegend sensibel und vom distal-symmetrischen Verteilungstyp. Eine autonome Mitbeteiligung ist möglich (Herz und Intestinum), und sie können sowohl akut als auch verzögert auftreten.

Mechanismus Taxan-induzierter Polyneuropathie

Der Mechanismus der Taxan-induzierten Polyneuropathie wurde mehrfach beschrieben (8-10). Die Bindung der Taxane an β-Tubulin-Untereinheiten der Mikrotubuli bewirkt eine Störung der Mikrotubulinfunktion der Neuronen. Wegen der besonderen Länge der peripheren Nerven (> 1 Meter vom Rückenmark bis zu den Zehen) sind diese besonders empfindlich gegenüber Taxan-bedingter Schädigung (11). Typische erste Symptome sind bilaterale Missempfindungen und Taubheit in den Fingern und Zehen mit Brennen und Kribbeln, welche sich Strumpf- und später Handschuh-förmig ausbreiten (12).

Gangstörungen (Koordinationsstörung durch sensorische Ataxie) und auch Verlust der Fingerfeinmotorik sind häufige Symptome einer peripheren Polyneuropathie (PNP, Tab. 1). Seltener sind Störungen der Motorik mit Paresen und Atrophien. Bei Störungen des Vegetativums (Stuhlgangprobleme, Blasenentleerungsstörungen/Inkontinenz, Herzrhythmusstörungen) wird nur selten eine PNP erwogen. Neuropathische Schmerzen von stechendem, brennendem oder dumpfem Charakter können sich bereits in einem frühen Stadium der Chemotherapie-induzierten Polyneuropathie (CIPN) entwickeln und gelten als Warnsignal (13).

Tab. 1: Common Toxicity Criteria (CTC) der sensorischen Neuropathie des U.S. National Cancer Institute (NCI). http://ctep.info.nih.gov

Tab. 1: Common Toxicity Criteria (CTC) der sensorischen Neuropathie des U.S. National Cancer Institute (NCI). http://ctep.info.nih.gov

 

Tab. 2: Praktische Empfehlungen für die Diagnostik Taxan-bedingter Polyneuropathie.

Tab. 2: Praktische Empfehlungen für die Diagnostik Taxan-bedingter Polyneuropathie.

 

Sensorische Neuropathien unter nab-Paclitaxel

In der zulassungsrelevanten Studie mit nab-Paclitaxel traten sensorische Neuropathien vom Grad 3 mit 10% vs. 2% (p<0,001) signifikant häufiger auf als unter konventionellem Paclitaxel (3). Diese konnten jedoch durch Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen gut kontrolliert werden. Nach Beendigung der nab-Paclitaxel-Therapie betrug die mediane Zeit bis zur Rückbildung der Symptome auf Grad 1 oder Grad 2 etwa 22 Tage (3). Dabei persistierte eine Grad-3-Neuropathie 4 Wochen nach dem ersten Auftreten bei 4 von 28 (14%) Patienten unter nab-Paclitaxel gegenüber 4 von 5 (80%) Patienten unter konventionellem Paclitaxel. Bei der wöchentlichen Therapie von Taxan-vorbehandelten Patientinnen mit 100 mg/m2 nab-Paclitaxel traten Grad-3-Neuropathien bei 8%, in der wöchentlichen Dosierung von 125 mg/m2 dagegen bei 19% der Patientinnen auf (14).

Bei 63 nicht vorbehandelten Patientinnen kam es mit 300 mg/m2 nab-Paclitaxel dreiwöchentlich in 21% der Fälle zu Neuropathien vom Grad 3. Gegenüber Docetaxel war die mediane Zeit bis zum Abklingen von Grad-3-Neuropathien sowohl bei wöchentlicher als auch bei dreiwöchentlicher Gabe von nab-Paclitaxel (20 bis 22 Tage) gegenüber der dreiwöchentlichen Gabe von Docetaxel (41 Tage) deutlich kürzer (15, 16).

Bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom traten in der Zulassungsstudie MPACT unter nab-Paclitaxel plus Gemcitabin im Median nach 140 Tagen erstmals Neuropathien dritten Grades auf, wobei die mediane Zeit bis zur Verbesserung von Grad 3 auf Grad 2 21 Tage bzw. von Grad 2 auf Grad 1 oder 0 29 Tage betrug. Neuropathien vierten Grades traten nicht auf (17).

In der neoadjuvanten Studie Gepar-Septo wurde nach einer geplanten Sicherheitsanalyse eine Dosisreduktion von 150 mg/m² auf 125 mg/m² nab-Paclitaxel vorgenommen. Es zeigte sich, dass die Polyneuropathierate in der Gruppe der mit 125 mg/m² behandelten Patienten, um fast die Hälfte reduziert werden konnte im Vergleich zur 150 mg/m2-Dosierung. Die Effektivität der Therapie wurde durch die Dosisreduktion nicht beeinflusst (pCR-Rate nab-Paclitaxel 125 mg/m2: 41,4%) (7).
 

Tab. 3: Patientenfragebogen. Dieser ist hilfreich, um betroffene Patienten mit Taxan-bedingter PNP zu identifizieren. Bereits bei einem Punkt sollte eine weiterführende Diagnostik durchgeführt werden.

Tab. 3: Patientenfragebogen. Dieser ist hilfreich, um betroffene Patienten mit Taxan-bedingter PNP zu identifizieren. Bereits bei einem Punkt sollte eine weiterführende Diagnostik durchgeführt werden.


In klinischen Studien bei Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom konnte gezeigt werden, dass schwere Neuropathien, die unter Paclitaxel und Docetaxel auftraten, länger persistierten als unter nab-Paclitaxel (16, 3, 18).

Eine multizentrische randomisierte Phase-III-Studie an Mammakarzinom-Patientinnen unter Taxan-haltiger Therapie zeigte, dass die ärztlich vorgenommene Einschätzung der PNP nach dem CTC-NCI (Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute) im Vergleich zur Patientenbewertung (Patient-Neurotoxicity-Questionaire (PNQ)-Score) den Schweregrad unterschätzt (19).

CYP2D8*3 Allel als potentieller Biomarker

Neuere Studien konnten potentielle molekulare Marker für die Taxan-induzierte Polyneuropathie identifizieren. Dabei konnte ein Zusammenhang zwischen sog. SNPs (single nucleotide polymorphism) in diversen Genen und einem potentiellen Risiko für Auftreten und Schwere Taxan-assoziierter PNP aufgezeigt werden (20-23).

Weiterhin zeigten mehrere aktuelle Studien, dass für das Auftreten von schweren Neurotoxizitäten unter Taxan-haltigen Substanzen ein genetischer Polymorphismus im CYP2C8-Gen eine wichtige Rolle spielt [24-26]. Der Nachweis des CYP2D8*3 Allels ist mit einer Verdopplung des Risikos der Entwicklung einer schweren Neuropathie Grad ≥ 2 verbunden. Das CYP2C8*3 Allel führt über eine reduzierte Enzymaktivität zu einem stark verlangsamten Paclitaxel-Metabolismus. Eine Studie mit 111 Mammakarzinom-Patientinnen, welche eine neoadjuvante Taxan-haltige Chemotherapie erhielten, konnte zeigen, dass CYP2C8*3 Träger eine höhere Rate an Komplettremissionen hatten (55% vs. 23%) als Patientinnen ohne den Polymorphismus, aber auch mehr schwere Neurotoxizitäten entwickelten (22% vs. 8%) (26). Auch nab-Paclitaxel wird über CYP2D8 metabolisiert.

Das CYP2D8*3 Allel könnte ein potentieller Biomarker sein, um die Patienten zu identifizieren, die von einer Taxan-haltigen Chemotherapie profitieren, aber auch ein erhöhtes Risiko haben, eine schwere PNP zu entwickeln. Eine Individualisierung der Therapie mit Dosisanpassung kann eine Möglichkeit zur Therapieoptimierung darstellen.

Diagnostik

Neben der ausführlichen Anamnese –auch hinsichtlich Komorbiditäten wie Alkoholabusus und Diabetes mellitus – kann die Inspektion der Haut an den Hand- und Fußsohlen auf ein Hand-Fuß-Syndrom hinweisen. Sensibilitäts- und Reflexprüfungen sind obligat.
Bei Verdacht auf CIPN sind die folgenden klinischen Tests empfehlenswert (27):

1. Schwingende Stimmgabel an lateralen Fußknöchel ansetzen und erfragen, ob der Patient noch ein Vibrationsempfinden hat. Häufig verschwindet dieses Empfinden im Verlauf einer Chemotherapie komplett.
2. Mit einem Reflexhammer den Verlust des Achillessehnenreflexes testen – dieser ist der erste Reflex, der im Verlauf einer CIPN verschwindet.
3. Romberg-Test: Patient bitten, sich mit den Füßen dicht beieinander hinzustellen, die Arme gerade nach vorne zu strecken und die Augen zu schließen – Patienten mit CIPN fangen an zu schwanken.
Elektrophysiologische Untersuchungen mit Messung der Nervenleitgeschwindigkeit im Rahmen einer Elektroneurographie sind zur Einordnung der PNP (demyelinisierend versus axonal) entscheidend. Evozierte Potentiale grenzen zentrale Ursachen/Läsionen ab. Bei Unsicherheit einer motorischen Mitbeteiligung ist eine Elektromyographie hilfreich.

Laborchemisch können eine Vielzahl von Parametern auch insbesondere zur differentialdiagnostischen Abgrenzung (Morbus Wilson, Vitamin-B12-Mangel, Porphyrie, Sarkoidose) bestimmt werden. Haut-, Muskel- und Nervenbiopsien sind nur sehr selten notwendig, um Amyloidosen und Vaskulitiden auszuschließen.

Neben einer Vielzahl medikamentöser Therapieansätze wie Antidepressiva (Duloxetin), Ionenkanalblocker (Carbamazepin, Gabapentin und Pregabalin) und Opioiden ist die rechtzeitige Einleitung physiotherapeutischer Maßnahmen von großer Bedeutung. Hier kommen insbesondere Krankengymnastik, aber auch elektrophysiologische Maßnahmen wie das Vierzellenbad zum Einsatz.

Auch topische medikamentöse Applikation mit Lidocain oder Capsaicin können in Einzelfällen eine Linderung der Beschwerden bewirken (27).

Eine neue wirksame Option zur Behandlung der CIPN ist die lokale Anwendung von Endocannabinoiden. Diese begrenzen Entzündungsreaktionen und regeln die Immunreaktion des Körpers. Bei peripheren Neuropathien kann durch die topische Applikation die Nervenentzündung begrenzt und anhaltende Schäden an den peripheren Nerven können vermieden werden (27).

Die Sporttherapie scheint ein vielversprechender Ansatz in der Therapie der CIPN zu sein. In einer randomisiert kontrollierten Studie konnten positive Effekte einer Bewegungsintervention, welche aus Sensomotorik, Ausdauer- und Krafttraining besteht, auf die periphere Tiefensensibilität und Gleichgewichtskontrolle gezeigt werden (28).

Das Balancetraining scheint laut eines systematischen Vergleichs von 18 Studien zur Bewegungstherapie ein weiterer vielversprechender Ansatz in der Behandlung der CIPN zu sein (29).

Die ersten Ergebnisse der Vice-Studie am Universitätsklinikum zu Köln konnten zeigen, dass sowohl das Sensomotorik-Training (SMT) als auch das Vibrationstraining (VT) die Symptome der CIPN der Patienten verbesserten. Der Patellasehnenreflex besserte sich unter beiden Trainingsmethoden signifikant (VT p=0,046; SMT=0,083). Zudem erhöhten sich die periphere Tiefensensibilität (p=0,019) und die Lebensqualität (p=0,026) durch VT. Mit SMT wurde die Gleichgewichtskontrolle gesteigert (p=0,083) (30).

Fazit für die Praxis

Wirksame Präventions-Möglichkeiten einer CIPN sind nicht bekannt. Deshalb bleiben nur die Dosisreduktion und -anpassung der Chemotherapie. Die Erfassung der Komorbiditäten durch eine ausführliche Anamnese sowie die regelmäßige Überprüfung des Achillessehnenreflexes und des Vibrationsempfindens sowie die Bestimmung des CTC-NCI-Grades sind unerlässlich, um rechtzeitig eine Dosisanpassung vornehmen zu können. Möglicherweise ist die Bestimmung des Polymorphismus im CYP2C-Gen eine Option, um Patienten mit einem Polyneuropathierisiko vor Beginn einer Taxan-haltigen Chemotherapie zu identifizieren und eine Dosisanpassung vorzunehmen oder auf alternative Regime zu wechseln.

 

D. Langanke, St. Elisabeth-Krankenhaus Leipzig gGmbH, Leipzig.
Literatur:

(1) Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N et al. Phase III Trial of Nanoparticle Albumin-Bound Paclitaxel Compared With Polyethylated Castor Oil–Based Paclitaxel in Women With Breast Cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 7794-803.
(2) Ibrahim NK, Desai N, Lengha S et al. Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007, a cremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel. Clin Cancer Res 2002;8:1038-44.
(3) Ibrahim NK, Samuels B, Page R et al. Multicenter phase II trial of ABI- 007, an albumin-bound paclitaxel, in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:6019-26.
(4) AGO Leitlinien Mamma Version 15.1.0
(5) Gelderblom H, Verweij J, Nooter K et al. The drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation. Eur J Cancer 2001;37:1590-1598.
(6) Desai N. Nab Technology: A Drug Delivery Platform Utilising Endothelial gp60 Receptor-based Transport and Tumour derived SPARC for Targeting. Drug Delivery Report W 2007/2008.
(7) Untch M, et al.  Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto-GBG 69): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016, Published Online: 08 February 2016.
(8) Argyriou AA, Koltzenburg M, Polychronopoulos P et al. Peripheral nerve damage associated with administration of taxanes in patients with cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2008;66:218-228.
(9) Hagiwara H, Sunada Y. Mechanism of taxane neurotoxicity. Breast Cancer 2004;11:82-85.
(10) Lee JJ, Swain SM. Peripheral neuropathy induced by microtubule-stabilizing agents. J Clin Oncol 2006;24:1633-1642.
(11) Swain SM, Arezzo JC. Neuropathy associated with microtubule inhibitors: diagnosis, incidence, and management. Clin Adv Hematol Oncol 2008;6:455-467.
(12) Smith EM. Current methods for the assessment and management of taxane-related neuropathy. Clin J Oncol Nurs 2013;17(Suppl):22-34.
(13) Koeppen S. Onkologe 2015-21:311-317.
(14) Blum JL, Savin MA, Edelman G et al. Phase II study of weekly albumin- bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clin Breast Cancer 2007;7:850-6.
(15) Gradishar WJ, Krasnojon D, Cheporov S et al. Significantly longer progression-free survival with nab-paclitaxel compared with docetaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.
(16) Gradishar WJ, Krasnojon D, Cheporov SV et al. nab-Paclitaxel versus docetaxel for the first-line treatment of metastatic breast cancer: final overall survival (OS) analysis of a randomized phase 2 trial. Clin Breast Cancer 2012;12:313-321.
(17) Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013;369(18):1691-703.
(18) Cortes J, Saura C. Nanoparticle albumin-bound (nab)-paclitaxel: improving efficacy and tolerability by targeted drug delivery in metastatic breast cancer. EJC Suppl 2010;8:1-10.
(19) Shimozuma K, Ohashi Y, Taeuchi A et al. Feasibility and Validity of Patient Neurotoxicity Questionaire during taxane chemotherapy in an phase III randomized trial in patients with breast cancer: N-SAS BC 02. Support Care Cancer 2009;17(12): 1483-1491 (Epub 2009/03/31).
(20) Schneider BP, Li L, Miller K, Flockhart D et al. Genetic associations with taxane-induced neuropathy by a genome-wide association study (GWAS) in E5103. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl). Abstract no. 1000.
(21) Bergmann TK, Vach W, Feddersen S et al. GWAS-based association between RWDD3 and TECTA variants and paclitaxel induced neuropathy could not be confirmed in Scandinavian ovarian cancer patients. Acta Oncol 2013;52:871-873.
(22) Baldwin RM, Owzar K, Zembutsu H et al. A genome-wide association study identifies novel loci for paclitaxel-induced sensory peripheral neuropathy in CALGB 40101. Clin Cancer Res 2012;18:5099-5109.
(23) Sissung TM, Mross K, Steinberg SM et al. Association of ABCB1 genotypes with paclitaxel-mediated peripheral neuropathy and neutropenia. Eur J Cancer 2006;42:2893-2896.
(24) Green H, Söderkvist P, Rosenberg P et al. Pharmacogenic studies of paclitaxel in ovarian cancer. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2009; 104(2):130-137.
(25) Hertz DL, Roy S, Motsinger-Reif AA, Drobish A et al. CYP2C8*3 increases risk of neuropathy in breast cancer patients treated with paclitaxel. Ann Oncol 2013;24:1472-1478.
(26) Hertz DL, Motsinger-Reif AA, Drobish A et al. CYP2C8*3 benefit/risk profile in breast cancer patients receiving neoadjuvant paclitaxel. Breast Cancer Res Treat 2012; 134(1):401-410.
(27) Diener H-C, Christian Weimar C (Hrsg.) Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Herausgegeben von der Kommission „Leitlinien“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Thieme Verlag, Stuttgart, September (2012)
(28) Streckmann F, Kneiss S, Leifert JA et al. Exercice program improves therapy-related side effects and quality of life in lymphoma patients undergoing therapy. Ann Oncol 2014;25:493-499.
(29) Streckmann F, Zopf EM, Lehmann HC et al. Exercise intervention studies in patientes with peripheral neuopathy: a systemic review. Sports Med 2014;44(9):1289-304.
(30) Großek A, Heller A, Lehmann H et al.Vice-Studie: Der Einfluss von Sensomotorik- und Vibrationstraining auf die Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie. Oncol Res Treat 2015;38(suppl 2):20.

 
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!



Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
NET
CUP
CML
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs