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30. März 2015

T-Zell-Rezeptoren intolerant gegenüber Krebszellen machen

Forschern des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch und der Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Berlin-Buch, ist es gelungen, Zellen des Immunsystems im Labor so aufzurüsten, dass sie Krebszellen ganz gezielt erkennen und zerstören können. Die Ergebnisse der Forschungen von Matthias Obenaus und Prof. Thomas Blankenstein (MDC und Charité) sowie Prof. Dolores Schendel (Medigene AG, Planegg/Martinsried) sind jetzt in Nature Biotechnology online (doi:10.1038/nbt.3147) erschienen.

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Das Selbstverteidigungssystem des Körpers ist darauf trainiert, zwischen fremd und eigen zu unterscheiden und körperfremde Strukturen zu erkennen und zu zerstören. Bei Krebserkrankungen jedoch ist das Immunsystem offenbar sehr zurückhaltend. So könnte es zwar Krebszellen erkennen, denn sie tragen häufig Merkmale (Antigene) auf ihrer Oberfläche, die sie als krankhaft veränderte Zellen ausweisen. Aber meist attackiert das Immunsystem sie nicht, sondern toleriert sie, weil Krebszellen körpereigene Zellen sind, die Immunzellen nicht als fremd erkennen. Diese Toleranz möchten die Forscher für die Entwicklung von Therapien gegen den Krebs gezielt durchbrechen.

Dreh- und Angelpunkt bei der Attacke des Immunsystems sind die sogenannten T-Zellen. Sie tragen auf ihrer Oberfläche Ankermoleküle (Rezeptoren), mit denen sie die fremden Strukturen, die Antigene von Bakterien oder Viren, erkennen und so die Eindringlinge gezielt zerstören können. Diese Eigenschaft der T-Zellen versuchen Krebsforscher und Immunologen auch im Kampf gegen Krebs zu mobilisieren. Entscheidend dafür ist, dass die T-Zellen ganz gezielt nur Krebszellen erkennen und angreifen, die anderen Körperzellen aber verschonen.

Jetzt ist es Matthias Obenaus, Prof. Blankenstein und Prof. Schendel gelungen, menschliche T-Zell-Rezeptoren (englische Abkürzung TCRs) zu entwickeln, die keine Toleranz mehr gegenüber menschlichen Krebszellen haben und ganz speziell ein Antigen erkennen, das auf verschiedenen menschlichen Tumorzellen vorkommt, das Antigen MAGE-A1. Dazu gingen sie quasi einen Umweg über Labormäuse.

Zunächst statteten die Forscher die Mäuse mit der genetischen Information für menschliche TCRs aus. Diese bilden daraufhin ein ganzes Arsenal menschlicher TCRs (Nature Medicine, doi: 10.1038/nm.2197). Wenn die T-Zellen der Mäuse mit menschlichen Krebszellen in Kontakt kommen, sind deren Antigene für sie genauso fremd wie die von Viren oder Bakterien und sie können die Tumorzellen gezielt erkennen, angreifen und zerstören.

Jetzt gelang es den Forschern humane T-Zell-Rezeptoren von diesen Mäusen zu isolieren, die speziell gegen das Tumorantigen MAGE-A1 gerichtet sind. Danach transferierten Sie die T-Zell-Rezeptoren in menschliche T-Zellen und brachten ihnen so bei, die Krebszellen als fremd erkennen zu können.

Manche Menschen besitzen T-Zellen, die MAGE-A1 natürlicherweise auf Tumorzellen erkennen, allerdings nur in der Petrischale. Bei Untersuchungen im Tiermodell erwiesen sich nur die aufgerüsteten menschlichen TCRs aus den Mäusen als wirksam gegen den Tumor. Die TCRs aus menschlichen T-Zellen ignorierten den Tumor komplett. Der Vergleich mit den geschärften menschlichen TCRs aus der Maus zeigt, dass die TCRs von Patienten die Tumorantigene nicht gut genug erkennen können, sie sind zu schwach. "Die Tatsache, dass unsere TCRs aus der Maus besser sind, ist ein starker Hinweis darauf, dass die Immunzellen eines Menschen gegenüber MAGE-A1 tolerant sind", erläutern Matthias Obenaus und Prof. Blankenstein.

Mit den von ihnen entwickelten und geschärften T-Zell-Rezeptoren planen die Forscher eine erste klinische Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom, einer bösartigen Erkrankung des Knochenmarks, das das Antigen MAGE-A1 trägt.

Literaturhinweis:
Matthias Obenaus, Catarina Leitão, Matthias Leisegang et al.
Identification of human T-cell receptors with optimal affinity to cancer antigens using antigen-negative humanized mice
nature biotechnology 2015, doi:10.1038/nbt.3147
http://www.nature.com/nbt/journal/vaop/ncurrent/full/nbt.3147.html

Quelle: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
 
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