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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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03. Februar 2016

TSC-AML: Zielgerichtete Therapie mit Everolimus

Die Prognose bei erwachsenen Patienten mit Tuberöser Sklerose (TSC) wird entscheidend durch die Nierenbeteiligung mit der Gefahr von Blutungen aus renalen Angiomyolipomen (AML) bestimmt (1). Der mTOR(A)-Inhibitor Everolimus (Votubia®) stellt die einzige medikamentöse Therapie bei renalen TSC-assoziierten Angiomyolipomen mit erhöhtem Komplikationsrisiko dar (2,3). Wie renale AML gehören auch retinale Hamartome zu den diagnostisch relevanten Symptomen der TSC, sodass auch Augenärzte in die interdisziplinäre Diagnostik und Betreuung mit einbezogen werden sollten (3,4).

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Der von Novartis Pharma im Dezember 2015 in Berlin ausgerichtete „AML-Workshop für Nierenspezialisten“ bot Urologen und Nephrologen die Möglichkeit, das Krankheitsbild der Tuberösen Sklerose (TSC) in Tiefe zu besprechen. Renale Manifestationen spielen bei erwachsenen TSC-Patienten eine große Rolle. So machen insbesondere im frühen Erwachsenenalter renale Angiomyolipome (AML) die Hauptsymptome aus (5,6). 

TSC-AML: Risiken durch zielgerichtete Therapie reduzieren

TSC-assoziierte AML treten anders als sporadische AML-Formen oft multipel und bilateral auf. Abhängig von der Größe sind die ansonsten oft asymptomatischen gutartigen Tumore durch ein kumulatives Risiko für Blutungen gekennzeichnet (7). Diese können häufig Embolektomien und Nephrektomien notwendig machen und damit zu einem Verlust funktionstüchtiger Nephrone führen (8).

„Blutungen und deren Komplikationen zu verhindern, hat einen hohen Stellenwert“, betonte Prof. Dr. Klemens Budde von der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie der Berliner Charité. „Denn sie können für die Patienten lebensbedrohlich sein“, führte Budde weiter aus. Patienten mit TSC-assoziierten renalen Angiomyolipomen, bei denen ein Risiko für Komplikationen vorliegt, die jedoch nicht unmittelbar operiert werden müssen, können dabei von der Gabe des mTOR-Inhibitors Everolimus (Votubia®)(B) profitieren (2).  Everolimus steht für diese Patienten seit Oktober 2012 in Deutschland als erste und bislang auch einzige kausale medikamentöse Therapieoption zur Verfügung (2).

Für den mTOR-Inhibitor wurde in der placebokontrollierten, multizentrischen und doppelblinden Phase-III-Studie EXIST-2 gezeigt, dass unter Everolimus signifikant mehr Patienten ein Ansprechen der AML auf die Therapie zeigen als unter Placebo (54 % versus 0 %; 95 %-Konfidenzintervall 44 % – 63 %; p < 0,0001) (9). In die Studie eingeschlossen waren 118 erwachsene Patienten mit TSC (n = 112) oder sporadischer Lymphangioleiomyomatose (n = 5), bei denen mindestens ein renales AML mit einem Durchmesser ≥ 3 cm vorlag. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert im Verhältnis 2 zu 1 entweder 10 mg/Tag Everolimus (n = 79) oder Placebo (n = 39). Bei nachgewiesenem Krankheitsprogress war ein Wechsel vom Placebo- in den Verum-Arm möglich (9).

Patienten profitieren auch langfristig von mTOR-Inhibition

Die darüber hinaus vorliegenden Langzeitdaten machen deutlich, dass sich die Wirksamkeit von Everolimus über einen langen Zeitraum aufrechterhalten lässt. Die AML-Ansprechrate, definiert als ≥ 50 %ige Reduktion aller Tumorvolumina gegenüber dem Ausgangswert, betrug nach 96 Wochen 63,3 % und nach 192 Wochen 68,2 %. Eine ≥ 30 %ige Reduktion zeigten sogar 80,6 % bzw. 81,8 % der Patienten (10). „Zudem kam es bei keinem der in der Studie mit Everolimus behandelten Patienten bisher zu einer Blutung aus einem AML“, ergänzte Budde (9).

Auch Hautmanifestation sprechen auf die Therapie an

Ferner wies Prof. Budde auf die hohe Krankheitslast der Patienten hin, die sich unter anderem in der EXIST-2-Studie zeigte: Fast alle Patienten hatten Hautläsionen (n = 114), bei 29 lag eine Lungenbeteiligung und bei 57 eine ZNS-Beteiligung in Form von subependymalen Riesenzell-Astrozytomen (SEGA) vor. Bei 46 Patienten war schon vor der Studie ein chirurgischer Eingriff und bei 28 eine Embolisation aufgrund von AML erfolgt, 22 Patienten hatten bereits eine Niere verloren (11).

Wie in der EXIST-2-Studie deutlich wurde, sprechen auch nicht-renale TSC-Manifestationen gut auf die Therapie an. 26 % der Patienten mit Hautmanifestationen zeigten eine Besserung unter Everolimus (95 %-Konfidenzintervall 16,6 – 37,2, p = 0,0002) – dagegen keiner in der Placebo-Gruppe (9). Dies entspricht auch der klinischen Erfahrung von Dr. Susanne Brakemeier von der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie der Berliner Charité, die aktuell in ihrem Zentrum etwa 100 TSC-Patienten betreut. „Die Besserung der meist im Gesicht anzutreffenden, häufig stigmatisierenden Hautveränderungen kann die Compliance der Patienten sehr fördern“, so die Expertin.

Bei TSC interdisziplinären Austausch im Blick haben

Etwa ein Drittel der TSC-Patienten weist auch retinale Hamartome auf, die einen weiteren Baustein für die Diagnose liefern können (4). So können sich diese selbst bei normalem Visus mit Gesichtsfeldausfällen präsentieren. Auch retinale Astrozytome sind als TSC-Manifestationen beschrieben. Patienten mit Verdacht auf TSC sollten daher auch einem Augenarzt vorgestellt werden.   

Insgesamt wiesen die Referenten darauf hin, dass Patienten deutlich von einem interdisziplinären Austausch der Facharztgruppen profitieren könnten. Zusätzlich könnten effektive Therapien, wie mit Everolimus bei TSC-AML, helfen, die Krankheitslast von Patienten mit TSC zu verringern. Weitere Informationen finden Sie unter http://www.leben-mit-tsc.de.

(A) mTOR: mammalian Target Of Rapamycin
(B) Votubia® ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit einer tuberösen Sklerose (TSC) indiziert, bei denen ein Risiko für Komplikationen  vorliegt (aufgrund von Faktoren wie Tumorgröße oder vorhandenem Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren), die jedoch nicht unmittelbar operiert werden müssen.

 

Novartis Pharma GmbH
Literatur:

(1)Eijkemans MJC; van der Wal W., Reijnders LJ et al; Long-Term Follow up assessing renal angiomyolipoma treatment patterns, morbidity, and mortality: An observational study in tuberous sclerosis complex patients in the Netherlands; Am J Kidney Dis 2015; 66: 638-45.
(2) Fachinformation Votubia®, Stand: März 2015.
(3) Northrup H, Krueger D. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: Recommendations of the 2012 international tuberous sclerosis complex consensus conference. Pediatr Neurol 2013; 49:243-254.
(4)Aronow ME; Nakagawa JA, Gupta A et al; Tuberous sclerosis complex: genotype/phenotype correlation of retinal findings. Ophthamology 2012; 119: 1917-23.
(5)Baskin HJ: The pathogenesis and imaging of the tuberous sclerosis complex; J Pediat Radiol (2008) 38: 936-953.
(6) Curatolo P; Bombardieri R; Jozwiak S et al; Tuberous sclerosis;  Lancet 2008; 372: 657-68.
(7) Bissler JJ, Kingswood JC; Renal Angiomyolipoma; Kidney Int 2004; 66:924-934.
(8) Williams JM, Racadio JM, Johnson ND, et al; Embolization of renal angiomyolipomata   in patients with tuberous sclerosis complex. Am J Kidney Dis 2006; 47: 95-102.
(9) Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E et al. Everolimus for renal angiomyolipoma in patients with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis: extension of a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant 2015; Epub ahead of print. doi: 10.1093/ndt/gfv249.
(10) Bissler J, Radzikowska E, Zonnenberg B et al. Everolimus for Renal Angiomyolipoma Associated With Tuberous Sclerosis Complex: Efficacy and Safety after 3.5 Years of Treatment in the EXIST-2 Study. Amercican Urological Association (AUA) Meeting 2015. PD35-10.
(11)  Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013; 381:817–824.
 

 
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