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26. Juli 2012

T-DM1 beim HER2-positiven Mammakarzinom: Erste Phase-III-Daten bestätigen das große Potenzial des innovativen Antikörper-Wirkstoff-Konjugats

Trotz aller Fortschritte in der Therapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms schreitet die Erkrankung bei etwa der Hälfte aller Patientinnen innerhalb eines Jahres fort (1). Das innovative Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) hat das Potenzial, die Prognose der betroffenen Frauen entscheidend zu verbessern: Bei vorbehandelten Patientinnen verlängerte T-DM1 das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber der Kombination Capecitabin (Xeloda®) plus Lapatinib signifikant um 3,2 Monate – und dies bei erheblich besserer Verträglichkeit. Das belegen aktuelle Ergebnisse aus der zulassungs-relevanten Phase-III-Studie EMILIA, die erstmals auf der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) präsentiert wurden (2).

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An der internationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie nahmen 991 Frauen mit HER2-positivem metastasierten Mammakarzinom teil, die zuvor mit Trastuzumab (Herceptin®) und taxanbasierter Chemotherapie behandelt worden waren und progredient wurden. Im experimentellen Arm erhielten die Patientinnen das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat T-DM1 
(3,6 mg/kg q3w), im Kontrollarm das orale Fluoropyrimidin Capecitabin (2.000 mg/m², Tage 1 - 14, q3w) in Kombination mit Lapatinib (1.250 mg täglich). Primäre Studienendpunkte waren das von einem unabhängigen Expertengremium beurteilte PFS, die Ein- und Zwei-Jahres-Überlebensrate, das mittlere Gesamtüberleben sowie die Sicherheit.


Signifikanter Wirksamkeitsvorteil mit T-DM1

Die aktuellen Ergebnisse der EMILIA-Studie belegen den deutlichen klinischen Vorteil von T-DM1 in der Second-Line-Therapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms: Patientinnen, die mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat behandelt wurden, lebten signifikant länger ohne ein Fortschreiten der Erkrankung. Gegenüber der Kombination Capecitabin plus Lapatinib lag dieser PFS-Vorteil unter T-DM1 im Median bei 3,2 Monaten (9,6 vs. 6,4 Monate; HR = 0,65, 
p < 0,001). Das entspricht einer Reduktion des Progressionsrisikos um 35%. Gleichzeitig war das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat der Kombinationstherapie hinsichtlich der Ein- und Zwei-Jahres-Überlebensrate überlegen (84,7 vs. 77,0% bzw. 65,4 vs. 47,5%). 
Die Analyse des mittleren Gesamtüberlebens ist aufgrund der zu geringen Zahl an Ereignissen im T-DM1-Arm bislang limitiert. Eine erste Zwischenanalyse zeigt jedoch bereits auf ein tendenziell verlängertes Gesamtüberleben bei Patientinnen, die mit T-DM1 behandelt wurden: Unter der Kombination Capecitabin plus Lapatinib lag das Gesamtüberleben im Median bei 23,3 Monaten, während es im T-DM1-Arm zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht wurde 
(HR = 0,62; p = 0,0005) (2).

Gute Verträglichkeit durch zielgerichteten dualen Wirkmechanismus

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat T-DM1 verbindet die bewährte Antitumoraktivität von Trastuzumab mit der zytotoxischen Wirksamkeit des hochpotenten Mitosehemmstoffs DM1: Während Trastuzumab selektiv an den HER2-Rezeptor bindet, tumorspezifische Signalwege blockiert und die Zielzelle für den Angriff des köpereigenen Immunsystems markiert, wird DM1 erst in der Tumorzelle freigesetzt, sodass diese zielgerichtet von innen heraus zerstört wird. Aufgrund dieses einzigartigen dualen Wirkmechanismus ermöglicht die neue Substanz eine hocheffektive Therapie bei einer gleichzeitig äußerst geringen systemischen Belastung. Die aktuellen Ergebnisse der EMILIA-Studie belegen diesen wichtigen Vorteil für die Patientinnen: Im Vergleich zum Kontrollarm traten unter T-DM1 deutlich weniger unerwünschte Ereignisse (≥ Grad 3) auf (40,8 vs. 57%). Das Sicherheitsprofil entsprach insgesamt dem vorausgegangener Studien mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (2).

Auf Basis der überzeugenden Resultate der EMILIA-Studie planen Roche und Genentech noch in diesem Jahr Zulassungsgesuche für T-DM1 für die Therapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) einzureichen.

Literaturhinweise:
(1) Rugo H et al., SABCS 2008: Abstract 3057
(2) Blackwell K et al., J Clin Oncol 2012; 30: Abstract LBA1

 
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