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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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20. August 2015

Klinisch relevante Studiendaten von aktuellen onkologischen Fachkongressen

In der Nachmittagssitzung des 30. Münchener Fachpresse-Workshops standen „Wrap-ups“ der bedeutendsten onkologischen Fachkongresse der ersten Jahreshälfte 2015 auf dem Programm. Auch die Highlights der wichtigsten Kongresse vom Dezember 2014 – SABCS und ASH – gingen z.T. in die Betrachtungen ein. Hochkarätige Referenten widmeten sich in ihren Vorträgen den Themen triple-negatives Mammakarzinom (TNBC), hämatologische Malignome und onkologische Immuntherapie. Prof. Michael Untch, Berlin, berichtete, dass nab-Paclitaxel als das bevorzugte Taxan bei der Behandlung des TNBC gilt und in Carboplatin mittlerweile einen guten Kombinationspartner gefunden hat. Aufgrund der hohen Raten an homologer rekombinanter Defizienz und den häufig auftretenden hereditären und somatischen BRCA-Mutationen beim TNBC eröffneten sich für die Zukunft weitere Therapieoptionen, so Untch. Prof. Martin Dreyling, München, stellte die wichtigsten Neuigkeiten zu den hämatologischen Erkrankungen chronische lymphatische Leukämie (CLL), follikuläres Lymphom (FL), Mantelzelllymphom (MCL) und diffus großzelliges B-Zelllymphom (DLBCL) vor. Eine wichtige Neuerung sind seiner Meinung nach Risikoscores, die neben klinischen auch molekulare Parameter berücksichtigen und eine individuellere Behandlung der Patienten mit hämatologischen Neoplasien ermöglichen. Vor allem Höchstrisikopatienten können so identifiziert und gegebenenfalls experimentellen Therapien zugeführt werden. Wirksubstanzen wie Ibrutinib, Idelalisib und Obinutuzumab erweitern das Therapiespektrum. Beim DLBCL verspricht ein neuer Behandlungsansatz, das „reverse targeting“ auf der Basis von Autoantigenen, Hoffnung für die Zukunft. Für Patienten mit ZNS-Lymphomen ist ab sofort das MATRIX-Regime (MTX/araC/Rituximab/Thiotepa) neuer Therapiestandard. Prof. Diana Lüftner, Berlin, stellte vielversprechende Daten zur Immuntherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren bei onkologischen Erkrankungen vor, die große Hoffnungen für weitere Fortschritte in der klinischen Onkologie wecken. Mit diesem therapeutischen Ansatz werde zukünftig möglicherweise eine indikationsübergreifende Therapie möglich. Die meisten Daten liegen bisher zum Lungenkarzinom und malignen Melanom vor. Der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab wurde soeben in der EU zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit Plattenepithel-Histologie zugelassen. Zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms sind bereits die Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab zugelassen.

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Neue Behandlungsoptionen für Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom

15 bis 20% aller Brustkrebspatientinnen sind an einem triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) erkrankt, einer besonders aggressiven Variante des Brustkrebses, bei der das Tumorgewebe weder Hormon- und Progesteron- noch HER2/neu-Rezeptoren aufweist. Eine „targeted therapy“, die auf diese Rezeptoren zielt, ist deshalb nicht möglich. Wie Prof. Michael Untch, Berlin, in seinem Vortrag berichtete, sind vor allem jüngere Frauen von dieser Erkrankung betroffen.
 
Die therapeutischen Möglichkeiten beim TNBC bestehen vor allem in der Chemotherapie. Die Studie von Sparano, vorgestellt beim San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2014 (1) habe in dieser Hinsicht einen neuen Standard definiert, so Untch. Die Studie hatte die Wirksamkeit verschiedener Taxanregime bei rund 5.000 nodalpositiven oder Hochrisiko-nodalnegativen Patientinnen mit Mammakarzinom, darunter etwa 1.000 mit TNBC, untersucht. Die Frauen erhielten adjuvant 4 Zyklen von Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC) alle 3 Wochen, gefolgt von entweder Paclitaxel oder Docetaxel, jeweils entweder drei- oder einwöchentlich. Nach 10 Jahren hatten die Patientinnen, die einmal wöchentlich Paclitaxel (Paclitaxel weekly) erhalten hatten, einen Überlebensvorteil von rund 10% gegenüber den auf andere Weise behandelten Frauen (Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit 75,1% vs. 65,6% bzw. 68,7% bzw. 68,6%). „Das ist für triple-negative Patientinnen eine ganze Menge“, sagte Untch.
 
Die aktuellen Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) e.V., Kommission Mamma, empfehlen, bei bestehender Indikation zur Chemotherapie zunächst eine neoadjuvante Verabreichung zu erwägen, betonte Untch. Gerade die Patientinnen mit TNBC profitierten von einer neoadjuvanten Chemotherapie und zudem sei durch die neoadjuvante Verabreichung in einem vergleichsweise kurzen Zeitraum eine Aussage über einen möglichen Benefit unter einer bestimmten Medikation möglich, so Untch. Die Empfehlung der AGO, die ein Alleinstellungsmerkmal in internationalen Leitlinien darstellt, beruht laut Untch auf einer Metaanalyse von 12 neoadjuvanten Studien mit fast 12.000 Patientinnen (2). Diese hatte ergeben, dass Patientinnen mit TNBC, die eine pathologische Komplettremission nach neoadjuvanter Therapie erreichen, sehr gute Langzeitüberlebensraten zeigen. Im Gegensatz dazu haben Frauen, die nach neoadjuvanter Chemotherapie noch Tumorresiduen in Brust und Lymphknoten aufweisen, ein schlechtes Outcome. „Für diese Patientinnen müssen wir etwas tun“, sagte der Berliner Gynäkoonkologe.

Nab-Paclitaxel bevorzugtes Taxan bei TNBC
 
Ein wichtiger Schritt in diese Richtung ist laut Untch die GeparSepto-Studie, eine prospektive randomisierte Studie bei etwa 1.200 Frauen mit frühem Brustkrebs, die die neoadjuvante Verabreichung von konventionellem Paclitaxel und nab-Paclitaxel jeweils wöchentlich über 12 Wochen verglich, jeweils gefolgt von Epirubicin/Cyclophosphamid (EC) bzw. Trastuzumab/Pertuzumab bei Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs (3). Nach weniger als zwei Jahren zeigte sich, dass die komplette Remissionsrate unter nab-Paclitaxel in der Gesamtpopulation um absolut 9% besser war als unter konventionellem Paclitaxel. Die Subgruppenanalyse ergab zudem, dass der Benefit für die Frauen mit TNBC besonders ausgeprägt war: Die Rate an kompletten Remissionen stieg bei diesen Patientinnen von 25,7 auf 48,2% (p<0,001), wurde also nahezu verdoppelt. „Das bedeutet, dass der gute Standard Paclitaxel weekly bei dieser hochaggressiven Form des Mammakarzinoms durch nab-Paclitaxel deutlich getoppt wurde“, so Untch.

Ideales Gespann: nab-Paclitaxel plus Carboplatin
 
Als idealer Kombinationspartner für nab-Paclitaxel bei Frauen mit TNBC hat sich Carboplatin erwiesen – eine Substanz, die schon seit rund 30 Jahren bekannt ist, aber erst heute ihr Potenzial bei dieser speziellen Form des Mammakarzinoms entfaltet. Eine Auswertung der ADAPT-Studie, vorgestellt beim ASCO 2015, ergab, dass nab-Paclitaxel in der Kombination mit Carboplatin bei Patientinnen mit TNBC zu einer doppelt so hohen Rate an pathologischen Komplettremissionen führt wie nab-Paclitaxel in der Kombination mit Gemcitabin (4). Untch: „Wir haben jetzt mit Carboplatin einen guten Partner für das nab-Paclitaxel bei triple-negativen Patientinnen gefunden“. Dies habe sich auch in der amerikanischen Studie CALGB40603 bestätigt. Bereits heute könne man sagen: „Triple-negatives Karzinom: Platin ist ein neuer Standard für die neoadjuvante Behandlung.“ Dies sei auch so in die aktuellen AGO-Leitlinien eingegangen. Ob Platin auch bei Patientinnen mit metastasiertem TNBC einen Stellenwert hat, werde derzeit in der Studie tnAcity überprüft (5), so Untch.

Dass triple-negative Tumoren so gut auf Carboplatin ansprechen, begründete Untch damit, dass ein hoher Anteil dieser Tumoren eine homologe rekombinante Defizienz (HR-Defizienz) aufweist. Eine Analyse von triple-negativen Tumorproben der GeparSixto-Studie hat ergeben, dass bei 70% der betroffenen Patientinnen eine HR-Defizienz vorliegt, die mit einer Platinsensitivität einhergeht (6). „Wir sprechen von einer Verdoppelung der pathologischen Komplettremissionen unter einer HR-Defizienz“, sagte Untch. 20% der triple-negativen Patientinnen weisen zudem eine Keimbahnmutation im BRCA-Gen und 30% eine somatische BRCA-Mutation im Tumor auf, wobei die BRCA-Mutationen oft überlappend mit einer HR-Defizienz auftreten. In dieser Hinsicht verspricht sich Untch zukünftig viel von einer neuen Gruppe von Wirksubstanzen, den PARP-Inhibitoren, die bereits bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom und nachgewiesener BRCA-Mutation Anwendung finden. „HR-Defizienz und BRCA-Mutationen bieten uns neue und effektive Möglichkeiten, das triple-negative Mammakarzinom therapeutisch anzugehen“, fasste Untch zusammen. Speziell der Einsatz von Carboplatin sollte aber stets von einer effektiven Supportivtherapie flankiert sein. „Eine Dreifachantiemese ist Pflicht beim Platin“, sagte Untch.

Zum Abschluss seines Vortrags wies der Berliner Gynäkoonkologe noch auf die vielversprechenden Möglichkeiten der Immuntherapie mit PD1-/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren beim TNBC hin. Untersuchungen hätten ergeben, dass die PD1/PD-L1-Expression beim TNBC hochsignifikant mit dem Ansprechen auf eine Chemotherapie assoziiert ist. Welche Möglichkeiten die Immuntherapie beim TNBC biete, werde derzeit in Studien untersucht, darunter zwei deutsche Studien.

Highlights in der Hämatologie
 
Prof. Martin Dreyling, München, stellte in seinem Vortrag die wichtigsten Neuigkeiten aus dem Bereich der hämatologischen Malignome vor – speziell der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), des follikulären Lymphoms (FL), des Mantelzelllymphoms (MCL) und des diffus großzelligen B-Zelllymphoms (DLBCL). Im Mittelpunkt standen dabei die klinischen Daten, die auf den jüngsten Kongressen ASCO, ICML und EHA vorgestellt wurden.

CLL: neuer Risikoscore und PFS-Verbesserung durch Ibrutinib
 
Die Abschätzung des Risikoprofils bei der CLL erfolgt derzeit vor allem anhand klinischer Parameter mithilfe der BINET-Klassifikation. „Dies spiegelt aber nicht das wahre Leben wider“, sagte Dreyling. Zukünftig werde ein spezieller Risikoscore, der auch molekulare Parameter berücksichtige, immer bedeutsamer. In den sogenannten CLL-IPI gehen neben dem klinischen Status auch der p53-Mutationsstatus, der IGHV-Status, Beta-2-Mikroglobulin sowie das Alter ein. Unabhängig von der Vorbehandlung kann mit Hilfe des Scores ermittelt werden, ob Patienten ein niedriges („do not touch“), intermediäres („do not treat, except symptomatic“), hohes („treat, except asymptomatic“) oder sehr hohes Risiko aufweisen. Im letztgenannten Fall sollten laut Dreyling experimentelle Protokolle zur Anwendung kommen, da mit Standardprotokollen keine ausreichende Wirksamkeit erreicht werden kann.
 
Als therapeutisches Highlight bei der CLL ist laut Dreyling die Phase-III-Studie HELIOS zu nennen, in der der derzeitige Behandlungsstandard, die Immunchemotherapie (hier BR) gegen BR plus Ibrutinib getestet wurde (7). Wie Dreyling berichtete, zeigte sich beim Ansprechen ein moderater Vorteil für die Dreierkombination (72% vs. 65%), der allerdings beim primären Endpunkt, dem progressionsfreien Überleben (PFS) hochsignifikant und klinisch relevant wurde (p<0,001; HR 0,203). Dreyling betonte, dass der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsregimen schon nach 6 Monaten deutlich wurde.

FL: m7-FLIPI-Score und Bedeutung von Obinutuzumab

Auch beim FL gibt es einen neuen Risikoscore – den m7-FLIPI –, der molekulare Parameter berücksichtigt. In der Münchner Arbeitsgruppe wurden sieben genetische Veränderungen identifiziert, die Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung haben – negativ oder positiv. „Anhand des m7-FLIPIs können wir Hochrisikopatienten noch einmal untereinander sauber differenzieren“, sagte Dreyling. Dies sei besonders bedeutsam, da 25% der Hochrisikopatienten eine besonders schlechte Prognose aufweisen. Die Hälfte von ihnen verstirbt binnen drei Jahren. Dreyling: „Das sind keine Patienten mit indolentem Lymphom. Diese Patienten müssen wir in Zukunft anders behandeln. Der m7-FLIPI-Score kann eine wertvolle Hilfe sein, diese Patienten herauszufinden.“

Therapeutisches Highlight beim FL ist nach Ansicht von Dreyling die GADOLIN-Studie, die bei Rituximab-refraktären Patienten eine Immunchemotherapie mit dem Antikörper Obinutuzumab (Obinutuzumab/Bendamustin) gegen eine reine Chemotherapie (Bendamustin) testete (8). Die Studie ergab einen PFS-Vorteil von 30% zugunsten der Kombination (p=0,0001, HR 0,55), laut Dreyling ein „eindeutig überzeugender klinischer Vorteil“. Ein signifikanter Gesamtüberlebensvorteil kann aufgrund der kurzen Follow-up-Zeit von 21 Monaten noch nicht festgestellt werden. Eine derzeit laufende Studie testet die Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor Signalpfads (Ibrutinib, Idelalisib) in Kombination mit dem Antikörper Obinutuzumab bei zuvor unbehandelten Patienten mit FL; „solche Chemotherapie-freien Kombinationen werden die Zukunft sein“, konstatierte Dreyling.
 
MCL: MIPI-c und neue Studiendaten zu Lenalidomid und Ibrutinib

Beim MCL handelt es sich um ein zum Teil aggressives Lymphom, das in der Regel durch initial hohe Ansprechraten, andererseits aber auch eine schnelle Rezidivierung charakterisiert ist. Auch für diese Erkrankung ist ein neuer Score entwickelt worden – der MIPI-c –, der eine Risikoklassifizierung der Patienten unabhängig von deren Alter erlaubt (9). Mit Hilfe des Scores können etwa low-risk-Patienten identifiziert werden, die nach sieben bis neun Jahren noch Überlebensraten von über 90% aufweisen, auf der anderen Seite aber auch Hochrisikopatienten, die einer experimentellen Therapie bedürfen.

Derzeit werden MCL-Patienten noch unabhängig von einer Risikoklassifizierung behandelt. Wie Dreyling berichtete, besteht die Standardbehandlung für jüngere Patienten in einem R-CHOP/DHAP-Regime, das für die Patienten gegenüber R-CHOP deutliche Vorteile im Outcome bietet. Für ältere Patienten sei zudem die Rituximab-Erhaltungstherapie etabliert. In der LyMa-Studie würden nun diese beiden Prinzipien kombiniert, nämlich mehrere Zyklen R-CHOP/DHAP, gefolgt von einem R-BEAM-Regime mit autologer Stammzelltransplantation, wiederum gefolgt von einer Rituximab-Erhaltung (vs. Observation) (10). Erste Ergebnisse seien erfolgversprechend. Sollten sich die Daten weiter erhärten, wird es laut Dreyling neuer therapeutischer Standard werden, den CD-20-Antikörper auch nach autologer Stammzelltransplantation einzusetzen.

Weitere positive Studiendaten beim MCL betreffen die Wirksubstanz Lenalidomid. Eine aktuelle große randomisierte Studie bei Patienten mit rezidiviertem MCL ergab einen signifikanten Vorteil im progressionsfreien Überleben unter Lenalidimid gegenüber einer Monochemotherapie (8,7 vs. 5,2 Monate; p=0,004; HR 0,61) (11). Eine Subgruppenanalyse ergab, dass mehrfach vorbehandelte und chemorefraktäre Patienten am meisten von der Behandlung profitierten. Wird Lenalidomid gemeinsam mit einer Chemotherapie eingesetzt – wie etwa in einer skandinavischen Studie gemeinsam mit Bendamustin (12) – sollte das Zytostatikum in reduzierter Dosierung eingesetzt werden, da die Hämatotoxizität ansonsten zu hoch ist. Wird Bendamustin dagegen in einer reduzierten Dosis (70 mg/m2) gemeinsam mit Lenalodomid eingesetzt, ist die Verträglichkeit der Kombination bei guter Wirksamkeit wesentlich besser (13).

Erfolgsversprechend beim MCL ist laut Dreyling auch die Substanz Ibrutinib. Der Wirkstoff sei im Vergleich zur Chemotherapie wesentlich verträglicher, doch müsste neben einer erhöhten Infektionsrate vor allem die gesteigerte Blutungsrate beachtet werden. Gerade bei Patienten unter Antikoagulation sei extreme Vorsicht geboten. Dreyling selbst verzichtet in solchen Fällen auf Ibritunib. Aktuelle Studiendaten zeigen nun, dass Patienten, die nicht auf Ibrutinib ansprechen, eine extrem schlechte Prognose haben (14). „Für diese Ibrutinib-Versager müssen wir neue Therapiestrategien entwickeln“, sagte Dreyling.

DLBCL: BARs als neuer Therapieansatz und MATRIX-Regime bei ZNS-Lymphomen
 
Das DLBCL ist eine sehr aggressive Erkrankung, die unbehandelt in wenigen Wochen tödlich ist, umgekehrt aber durch ihre hohe Wachstumsfraktion sehr gut auf Chemotherapie anspricht und dadurch heilbar ist. „Bei der Primärtherapie dieser Erkrankung geht es also um die Wurst“, betonte Dreyling. Viel beachtet beim ICML in Lugano waren aktuelle Daten von Prof. Pfreundschuh, Hamburg/Saar, der bei einem Teil der Patienten ein Autoantigen nachweisen konnte, das als Auslöser der Erkrankung gilt (15). Durch einen neuen Therapieansatz, („reverse targeting“), werden identifizierte Autoantigene (sogenannte BARs) auf der Lymphomzelle genutzt, um die maligne Zelle zielgrecht anzugreifen. Die spezifischen Antikörper, an die ein Toxin gebunden ist, werden internalisiert und können die Krebszelle von innen zerstören. Das neue Therapieprinzip des „reverse targeting“ scheint sehr effektiv zu sein und spezifisch nur die Tumorzelle zu treffen, wie Pfreundschuh und seine Mitarbeiter bereits in der Zellkultur und am Mausmodell bestätigen konnten. Dreyling: „Vielleicht stellen BARs die neue Stufe der individuellen Lymphomtherapie dar.“

Zum Abschluss seines Vortrags stellte der Münchener Hämatologe noch ein Abstract vom ICML in Lugano vor, das seiner Meinung nach ab sofort den klinischen Standard bei Patienten mit ZNS-Lymphomen neu definiert (16). Die Studie hatte ergeben, dass Patienten mit ZNS-Lymphomen, bei denen die klassische Standardtherapie Methotrexat/AraC durch Rituximab ergänzt wurde, einen deutlich verbesserte Gesamtansprechrate zeigen (74% vs. 53%; p=0,001). Durch die weitere Zugabe von Thiotepa konnte die Gesamtansprechrate um weitere 13% gesteigert werden (auf 87%; p=0,00005). „Das ist schon mehr als klinisch relevant“, sagte Dreyling. Nach seiner Auffassung sollten jüngere und ältere fitte Patienten mit ZNS-Lymphomen ab sofort mit der neuen Kombinationstherapie MATRIX (MTX/araC/Rituximab/Thiotepa) behandelt werden. Alle anderen Therapieansätze seien in seinen Augen unterlegen.

ASCO 2015 - neue Daten zur Immuntherapie bei onkologischen Erkrankungen

Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren ist nach Auffassung vieler klinischer Onkologen ein echter Durchbruch in der Behandlung solider und hämatologischer Malignome. Wie Frau Prof. Diana Lüftner, Berlin, berichtete, konnte man sich beim ASCO 2015 „vor Daten zur Immuntherapie kaum retten“. Das Prinzip der „Cancer Immunosurveillance“, wonach eine wichtige Aufgabe des Immunsystems darin besteht, maligne entartete Zellen zu eliminieren, sei schon seit rund 60 Jahren bekannt. Die Bedeutung der Immunkontrolle von Tumoren zeige sich beispielsweise im Phänomen der Spontanremission von Tumoren, dem erhöhten Risiko für Malignome bei Immunsuppression (z.B. nach Organtransplantationen) und in der Beobachtung, dass Primärtumoren mit ausgeprägten Immunzellinfiltraten im Allgemeinen mit einer guten Prognose assoziiert sind. Allerdings haben Tumoren Mechanismen entwickelt, um der Immunkontrolle zu entgehen. Ein wichtiger Mechanismus besteht darin, dass die Tumorzelle Checkpoint-Moleküle auf ihrer Oberfläche trägt, die an Proteine auf aktivierten T-Zellen binden. Dadurch wird die T-Zelle in ihrer Aktivität gebremst und davon abgehalten, die eigentlich als „fremd“ erkannte Tumorzelle zu zerstören.
 
Wie Lüftner berichtete, ist es durch die Entwicklung von Immuncheckpoint-Inhibitoren seit Kurzem erstmals möglich, die T-Zell-Hemmung therapeutisch wieder aufzuheben. Dadurch kann die T-Zelle ihre Aufgabe der Immunkontrolle wieder wahrnehmen und die Tumorzelle zerstören. Die wichtigsten therapeutisch relevanten Inhibitoren richten sich gegen die Immuncheckpoints CTLA-4 und vor allem PD1/PD-L1, die beiden bedeutendsten Schutzmechanismen des Tumors (laut Lüftner „der Stacheldraht und die Selbstschussanlage“) gegen das Immunsystem. Sie zeigen in Studien eine vorher nicht gekannte therapeutische Wirksamkeit bei einer Vielzahl von Malignomen. Die meisten Studiendaten liegen laut Lüftner beim Lungenkarzinom und beim malignen Melanom vor. Die Immuntherapeutika seien im Vergleich zur Chemotherapie generell gut verträglich (kaum Grad 3/4-Toxizitäten), doch könnten Hautausschläge, Durchfälle, Autoimmunhepatitiden und endokrine Phänomene auftreten, so Lüftner.

Vielversprechende Studiendaten bei Patienten mit Lungenkarzinom
 
Beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom mit Adenokarzinom-Histologie konnte nach klassischer Vorbehandlung mit einer Platindublette durch eine Therapie mit dem PD1-Antikörper Nivolumab im Vergleich zu einer Behandlung mit Docetaxel ein signifikanter Vorteil im Ein-Jahres-Gesamtüberleben gezeigt werden (51% vs. 39%; p=0,0015; HR 0,73) (17). Interessant sei vor allem, dass sich unter der Therapie mit Nivolumab in der Kaplan-Meier-Kurve eine Art Plateau zeige, so Lüftner. 30% der „Plateaupatienten“ zeigten ein langfristiges Ansprechen, während unter Docetaxel kaum objektive Response erreichbar sei. Das Ansprechen auf Nivolumab sei dabei assoziiert mit der PD-L1-Expression auf dem Tumor. Das mache es zukünftig möglich, Patienten mit hoher PD-L1-Expression (> 5%) herauszufiltern, die von der teuren Immuntherapie besonders profitieren.
 
Der „Kracher“ waren laut Lüftner aber die Daten der Phase-III-Studie CheckMate 017, in der Nivolumab vs. Docetaxel nach platinbasierter Vorbehandlung bei der schwerer behandelbaren Variante des NSCLC, dem Plattenepithelkarzinom, geprüft wurde (18). Hier zeigte sich ein sehr deutlicher Unterschied im Ein-Jahres-Gesamtüberleben zugunsten des Immuncheckpoint-Inhibitors (42% vs. 24%; p=0,00025; HR 0,55), der interessanterweise nicht mit der PD-L1-Expression korrelierte. Lüftner: „Das ist gewaltig für eine so schwer behandelbare Erkrankung“. Die überzeugenden Studiendaten führten am 20. Juli auch zur EU-Zulassung von Nivolumab zur Behandlung des NSCLC mit Plattenepithelkarzinom-Histologie.

Ein weiterer PD1-Checkpoint-Inhibitor – Pembrolizumab – konnte in einer Phase-II-Stude seine Wirksamkeit beim extrem schwer behandelbaren kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) unter Beweis stellen (19). Unter 42 PD-L1-positiven Tumoren kam es in der Zweitlinie in 35% der Fälle zu objektiven Remissionen. Das war laut Lüftner unter einer Chemotherapie in späteren Therapielinien bisher nicht vorstellbar. „Das macht Hoffnung für die Zukunft“, so die Berliner Hämatologin/Onkologin. Es müssten aber noch weitere Studien abgewartet werden.

Vielversprechende Studiendaten bei Patienten mit malignem Melanom
 
Als weiteren Blockbuster beim ASCO nannte Lüftner die Studie von Wolchok et al. bei Patienten mit zuvor unbehandeltem malignen Melanom, bei denen die derzeit therapeutisch relevanten Checkpoint-Inhibitoren gegen PD1 (Nivolumab) und CTLA-4 (Ipilimumab) gemeinsam eingesetzt wurden (20). Lüftner: „Das ist so, als ob man den Stacheldraht und die Selbstschussanlage des Tumors gleichzeitig außer Gefecht setzt.“ Und tatsächlich führte die Immuncheckpoint-Doppelhemmung zu einem spektakulären Ergebnis. Bei Patienten, die die Kombination erhalten hatten, lag die objektive Remissionsrate bei 60%, bei einem medianen PFS von 11,5 Monaten (gegenüber 6,9 Monaten unter Nivolumab allein bzw. 2,9 Monaten unter Ipilimumab alleine). Das ist laut Lüftner ein „extremer Fortschritt bei einer Erkrankung, die man durch Chemotherapie nicht wirklich beeinflussen kann“. Lüftner wies allerdings auch auf die Kehrseiten der Doppelhemmung des Immunsystems hin. Zum einen traten vergleichsweise viele Grad 3/4-Toxizitäten auf und zum anderen ist die Doppel-Immuntherapie extrem teuer. Hier kommt laut Lüftner der Patientenselektion eine entscheidende Bedeutung zu. Es habe sich gezeigt, dass Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression im Tumor auch sehr gut auf Nivolumab alleine ansprechen, so dass möglicherweise auf die zusätzliche Gabe von Ipilimumab verzichtet werden kann. Hier gelte es künftig festzustellen, wo der Grenzwert der PD-L1-Expression genau liegt, so Lüftner.

Abschließend resümierte Lüftner, dass die Immuntherapie völlig zu Recht große Hoffnungen auf weitere therapeutische Fortschritte in der klinischen Onkologie weckt. Die Anwendung sei nach derzeitigem Wissensstand indikationsübergreifend möglich. Erfolgversprechende Studiendaten gebe es beispielsweise auch beim Ovarialkarzinom, Mammakarzinom, Blasenkarzinom, Nierenzellkarzinom oder Morbus Hodgkin. Hier seien für die nächsten Jahre noch echte therapeutische Durchbrüche zu erwarten.

Dr. Claudia Schöllmann
Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH am 21. Juli 2015 in München
Literatur:

(1) Sparano JA et al: San Antonio Breast Cancer Symposium 2014. December 9-13 2014. Abstract S3-03.
(2) Cortazar P et al. Lancet. 2014;384(9938):164-72.
(3) Untch M, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2014. December 9-13, 2014. Abstract S2-07.
(4) Harbeck N et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 506).
(5) Yardley DA et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr TPS1106).
(6) Von Minckwitz G et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 1004).
(7) Chanan-Khan AAA et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA7005).
(8) Cheson et al. Hematol Oncol 2015; 33 (Suppl 1): 1-20, 13-ICML 2015, Abstract #123.
(9) Hoster et al. Hematol Oncol 2015; 33 (Suppl 1): 1-20, 13-ICML 2015, Abstract #058.
(10) Le Gouill S. et al. Hematol Oncol 2015; 33 (Suppl 1): 1-20, 13-ICML 2015, Abstract #061.
(11) Trneny et al. Hematol Oncol 2015;33:(Suppl 1): 1-20, 13-ICML 2015, Abstract #206.
(12) Albertson Lindblad, Hematol Oncol 2015;33:(Suppl 1): 1-20, 13-ICML 2015, Abstract #060.
(13) Zaja et al. Hematol Oncol 2015;33:(Suppl 1): 1-20, 13-ICML 2015, Abstract #14)
(14) Martin et al. Hematol Hematol Oncol 2015;33:(Suppl 1): 1-20, 13-ICML 2015, Abstract #207.
(15) Pfreundschuh M et al. Hematol Hematol Oncol 2015;33:(Suppl 1): 1-20, 13-ICML 2015, Abstract # 050.
(16) Ferreri A et al. Hematol Hematol Oncol 2015;33:(Suppl 1): 1-20, 13-ICML 2015, Abstract # 009.
(17) Paz-Ares LH et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA109).
(18) Spigel D et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8009).
(19) Ott P et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 7502).
(20) Wolchok JD et al. Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA1).

 
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