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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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30. August 2012

Studie CALGB 40502: Verwunderung über die Präsentation der Studienergebnisse

Beim Jahrestreffen 2012 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden Ergebnisse der Phase-III-Studie CALGB40502 der Cancer and Leukemia Group B (CALGB) vorgestellt, die als First-Line-Therapie bei metastasiertem HER2-negativen Mammakarzinom randomisiert entweder konventionelles Paclitaxel, Abraxane® (nanoparticle albumin bound,  „nab“-Paclitaxel) oder Ixempra® (Ixabepilone) in Kombination mit Bevacizumab (Avastin®) verglichen hatte (Abstract #CRA1002). Die beim ASCO von der Studienleiterin Hope Rugo, University of California, San Francisco, vorgestellten Studienergebnisse zeigten, dass wöchentlich verabreichtes Ixabepilone signifikant weniger wirksam war als konventionelles Paclitaxel und auch nab-Paclitaxel dem Standard Paclitaxel nicht überlegen war. Auch erwies sich die Kombinationstherapie mit Standard Paclitaxel als insgesamt am besten verträglich. Viele Kongressteilnehmer der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology in Chicago waren verblüfft von den Daten und der aggressiven Präsentation der Studie, die besonders darauf fokussierte, dass die beiden neue Medikamente nicht besser seien als das bekannte, konventionelle Produkt Paclitaxel. Wir baten Prof. Dr. med Hans Joachim Lück aus Hannover, der bereits seit 20 Jahren an zahlreichen Studien mit Taxanen teilnimmt und die erste deutsche Studie mit Paclitaxel beim Mammakarzinom geleitet hat und der auch praktische Erfahrung im Umgang mit nab-Paclitaxel besitzt, um seinen wissenschaftlichen Kommentar zur Studie CALGB 40502 und eine praxisrelevante Einschätzung der Daten.

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Prof. Hans-Joachim Lück, Hannover

Hintergrund: Die Studie CALGB40502 schloss 799 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-negativen Mammakarzinom ein. Die Zytostatika wurden wöchentlich verabreicht, wobei ein Zyklus aus einer dreiwöchigen Therapie bestand, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause (d1,8,15 q28d). Dieser Zyklus wurde alle 28 Tage wiederholt. 98% der Patienten erhielten zusätzlich Bevacizumab.

Können Sie bitte die Studie und deren Hintergrund und Ziele beschreiben?

Im Prinzip ist das Studiendesign nachvollziehbar: Man wollte die Wirksamkeit und Verträglichkeit der wöchentlichen Gabe von Ixabepilone sowie nab-Paclitaxel mit konventionellem Paclitaxel jeweils in Kombination mit Bevacizumab vergleichen. Was mich und andere an dem Studiendesign wundert ist, dass die CALGB- Studiengruppe in der First-Line-Situation gar nicht mehr über das Bevacizumab nachgedacht hat. Das hat man als Standard genommen. Doch heute haben wir in den USA eine völlig andere Diskussion, denn bedingt durch die ODAC-Entscheidung gegen die Zulassung von Bevacizumab steht die Kombination Paclitaxel plus Bevacizumab in den USA gar nicht mehr zur Verfügung. Möglicherweise könnte das ein Grund gewesen sein, die Studie vorzeitig zu beenden. Wenn man böswillig sein möchte, könnte man sagen, dass man ein Studienkonzept entwickelt hat, für das es gar keine Basis mehr gibt. Denn dem „Standard-Arm“ Paclitaxel plus Bevacizumab ist durch die Rücknahme der Zulassung von Bevacizumab für diese Indikation in den USA die Basis entzogen worden. In Europa sieht das anders aus, und wir halten Bevacizumab in definierten Situationen für durchaus sinnvoll.

Bitte beschreiben Sie die Studienergebnisse.

Die Studie zeigte, dass die Kombination nab-Paclitaxel/Bevacizumab hinsichtlich der Effektivität mit Paclitaxel/ Bevacizumab mehr oder weniger vergleichbar war, während Ixabepilone plus Bevacizumab signifikant weniger wirksam war. Das mediane progressionsfreie Überleben für die Patientinnen, die Paclitaxel erhielten, betrug 10,6 Monate, für diejenigen unter nab-Paclitaxel 9,2 Monate und für Patienten unter Ixabepilone 7,6 Monate. Die Therapie mit nab-Paclitaxel war in dieser Studie mit erhöhter Toxizität und frühzeitigeren Behandlungsabbrüchen assoziiert. Nicht-hämatologische Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 traten im Paclitaxel-Arm am seltensten auf, einschließlich sensorischer Neuropathien (16% versus 25% für beide Studienarme), während hämatologische Toxizitäten im Ixabepilone-Arm am seltensten auftraten und am häufigsten unter nab-Paclitaxel (12% vs. 51%), im Vergleich zu 21% unter Paclitaxel.

Der Ixabepilone- und der nab-Paclitaxel-Arm wurden frühzeitig beendet - weshalb?

Das war im ersten Schritt der Studie so, weil Ixabepilone weniger wirksam war als die beiden anderen Arme, aber im zweiten Schritt, ein paar Monate später, war auch unter nab-Paclitaxel die Anzahl der Ereignisse erreicht. Das waren die Kriterien, und da muss man die Studie auch beenden. Doch wenn möglicherweise vor allem bei nab-Paclitaxel die Dosisreduktion der Grund für Veränderungen im Therapiekonzept war, dann hätte man vielleicht eher darauf reagieren müssen. Das ist meiner Meinung nach besonders an der Studie zu kritisieren. Man hat abgewartet, bis die Anzahl der Ereignisse erreicht war, die den Stopp der Studie erzwungen haben - zunächst für den Ixabepilone-Arm und dann für den nab-Paclitaxel-Arm. Daher ist für mich fraglich, ob der Vergleich wirklich die Intention der Studie war oder ob man zeigen wollte, dass andere Optionen nicht funktionieren und dass man mit dem guten alten Paclitaxel auch genügend positive Ergebnisse erzielen kann. Es ist anzumerken, dass die hohe Dosierung von 150 mg/m2 des wöchentlichen nab-Paclitaxels bei der Hälfte der Patientinnen in diesem Arm zu Dosisreduktionen führte, wodurch die mittlere applizierte Dosis von nab-Paclitaxel unter der des Paclitaxels lag. Darauf hätte man meiner Meinung nach mit einer Anpassung des Studienkonzepts reagieren müssen.

Was könnten die Gründe dafür sein, dass man das Studienkonzept nicht angepasst hat?

Die Studie gibt Anlass zu vielen Fragen. In unseren Diskussionen beim ASCO waren wir uns nicht sicher, was das Ziel dieser Studie wirklich war. Wir haben sogar vermutet, dass die Studie ganz bewusst so angelegt war, dass kein Vorteil bzw. keine Gleichwertigkeit für die neuen Substanzen herauskommen konnte. Die sehr niedrige Neuropathie- und Neutropenierate im Vergleichsarm mit dem „alten“ Paclitaxel, die halb so hoch ist wie in der dem wöchentlichen Paclitaxel- Schema zugrunde liegenden Rate in der Arbeit von Seidman, lässt vermuten, dass da etwas nicht ganz transparent ist. Die Ökonomisierung des amerikanischen Gesundheitssystems in den letzten Jahren hat inzwischen schon mehrfach dazu geführt, dass diskutiert wird, sinnvolle Maßnahmen, wie z.B. die zweijährige Mammographie zugunsten der dreijährigen aufzugeben. Oder die Rücknahme der Zulassung von Bevacizumab, eine in Europa unbestrittenermaßen effektive Substanz für bestimmte Patientinnen. Dies ist natürlich rein spekulativ!

Sind die Ergebnisse zur vergleichbaren Effektivität von Paclitaxel und nab-Paclitaxel und der deutlich höheren Toxizität von nab-Paclitaxel für Sie nachvollziehbar?

Was auffällt, ist, dass die beschriebenen Grad-3-Toxizitäten im nab-Paclitaxel-Arm in derselben Größenordnung liegen wie in vorausgegangenen Studien und dass die Toxizität unter konventionellem Paclitaxel wöchentlich mit 16% eher ungewöhnlich niedrig war, verglichen mit den Raten in anderen Studien, wie z.B. der bereits genannten Studie von Seidman. Das Problem ist, dass nab-Paclitaxel mit 150 mg/m2 wöchentlich sicherlich an der oberen Grenze dessen dosiert ist, was die Patientinnen in der metastasierten Situation akzeptieren. Die periphere Neuropathierate ist initial hoch, auch wenn sie sich nach Beendigung der Therapie rasch bessert. Nicht umsonst verwenden wir in der metastasierten Situation die niedrigeren Dosierungen bevorzugt - mit 100 oder 125 mg/m2 wöchentlich. Für mich bleibt das nab-Paclitaxel trotzdem immer noch eine positiv zu bewertende Substanz, sowohl wegen der Wirksamkeit als auch hinsichtlich der Begleitmedikation und der Toxizität. Wir setzen weniger Dexamethason ein, müssen keine Hypersensibilitätsreaktion befürchten.

Würden Sie sagen, dass die wöchentliche  Gabe von 150 mg/m2 nab-Paclitaxel in der adjuvanten Therapie eine Rationale besitzt?

In der adjuvanten Situation haben wir ja einen kurativen Ansatz. Wenn man - wie Gradishar in seiner Phase-II-Studie gezeigt hat - mit 150 mg/m2 einen Überlebensvorteil bei diesen Patientinnen erreichen kann, ist vorstellbar, dass dies die optimale Dosierung wäre. In der adjuvanten Situation, in der die Therapie zeitlich begrenzter wäre, könnte man das sicher versuchen. Aber es müsste meines Erachtens noch einmal gezeigt werden, dass diese 150 mg/m2 auch wirklich umsetzbar sind hinsichtlich der Toxizität, und dass es gelingt, so ein Ergebnis zu reproduzieren.
Ich persönlich glaube, dass die optimale Dosierung etwas unter 150 mg/m2 liegt. Das haben Untersuchungen bei stärker vorbehandelten Patienten gezeigt. Die Studie von John Blum hat bei 100 mg begonnen, konnte aber dann bei einem Teil der Patienten auf 125 mg eskalieren, was ja gegenüber der im 3-wöchentlichen Schema verabreichten Dosierung immer noch eine Intensitätssteigerung darstellt. Schade, dass man jetzt so viele Fragezeichen machen muss. Durch diese Studie haben wir nicht wirklich einen Erkenntniszuwachs erzielt.

Gibt es weitere Studien, vielleicht auch hier bei uns in Deutschland, die zur Klärung der Datenlage beitragen könnten?

Wir haben in Deutschland in der neoadjuvanten Situation die Geparsepto-Studie initiiert, in der nab-Paclitaxel mit 150 mg/m2 wöchentlich dosiert ist. In der neoadjuvanten Situation haben wir in den letzten Jahren sehr effektiv gelernt, die Toxizität zu erfassen und frühzeitige Sicherheitstests zu implementieren. Wir lassen hier von einem unabhängigen Komitee prüfen, ob das Spektrum der Toxizitäten in der speziellen Situation noch akzeptabel ist. Wenn das Komitee sagt, dass wir einen zu hohen Grad an Toxizitäten haben, kann unabhängig von der Effektivität die Notbremse gezogen werden. Dann muss man das Konzept anpassen. In der Geparsepto-Studie haben wir dies bereits berücksichtigt.

Nab-Paclitaxel ist in der dreiwöchentlichen Dosierung mit 260 mg/m2 zugelassen, jedoch nicht zur wöchentlichen Gabe. Weshalb ist die wöchentliche Gabe der Taxane von so großem Interesse? 

Das lösungsvermittelte konventionelle Paclitaxel ist auch nicht zur wöchentlichen Dosierung zugelassen. Trotzdem nutzen wir es alle so, weil wir damit eine höhere Dosisintensität erreichen. Die dreiwöchentliche Dosis kann bei beiden Substanzen, so auch bei nab-Paclitaxel, immer gegeben werden. Hier wissen wir bereits, dass wir eine geringere Neurotoxizität zu erwarten haben bei - verglichen mit dreiwöchigem Paclitaxel - höherer Effektivität. In der Realität geben wir das konventionelle Paclitaxel aber eigentlich immer wöchentlich. Da ist es natürlich verlockend, die Limitationen dieses lösungsvermittelten Paclitaxels - wie Prämedikation usw. - aufzubrechen und trotzdem zu einer höheren Dosis zu kommen, die eine höhere Effektivität generieren kann. Das würde natürlich erst recht mit Blick auf die adjuvante Situation eine Verbesserung darstellen. Man sollte überlegen, ob man das in irgendeiner Form optimieren kann. Dazu brauchen wir sicherlich weitere Studien.

Wie sind Ihre praktischen Erfahrungen mit nab-Paclitaxel? In welcher Dosierung verwenden Sie das neue Taxan und in welcher Therapiesituation?

Wir verwenden nab-Paclitaxel innerhalb der Indikation, d.h. bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, und zwar zur Vermeidung von Hypersensitivitätsreaktionen auf „normales“ Paclitaxel und bei Patientinnen, die Probleme mit Kortikosteroiden haben. Wir setzen es im Allgemeinen wöchentlich ein, nach Vorbehandlung in der metastasierten Situation. Adjuvant nutzen wir es außerhalb von Studien nicht, außer bei Hypersensibilitätsreaktionen. In der Regel dosieren wir wöchentlich zwischen 125 und 100 mg/m2. Das hat sich als wirksam erwiesen und ist ohne große Probleme mit der Neuropathie durchführbar.

Dr. Petra Ortner

 
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