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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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03. November 2016

Stellenwert der Chemotherapie in der Therapie des Prostatakarzinoms

Die Chemotherapie hat ihren Stellenwert in der Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms auch mit der Einführung neuer Substanzen nicht verloren. Im Gegenteil wird aktuell der frühe Einsatz von Docetaxel bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitiven Prostatakarzinom empfohlen. Für das Auftreten von Resistenzen gegen Docetaxel wurde Cabazitaxel entwickelt, welches sich in der PROSELICA-Studie in der 20 mg-Dosierung als ebenso wirksam, aber besser verträglich verglichen mit der 25 mg-Dosierung zeigte. Bei einem Sanofi-Satellitensymposium im Rahmen des ESMO-Kongresses diskutierten Experten die Studiendaten zur Chemotherapie und ihren Stellenwert beim Prostatakarzinom.
Die Inzidenz von metastasierter Erkrankung bei Diagnose eines Prostatakarzinoms ist weltweit sehr verschieden. Während in den USA unter 5% der neu diagnostizierten Prostatakarzinome bereits metastasiert sind, sind es 5-30% in Europa und 70% in Russland und Indien (1). Entsprechend häufig ist die Möglichkeit des frühen Einsatzes einer Chemotherapie bei fitten hormonnaiven Patienten gegeben (2). Entwickeln sich Metastasen erst mit dem kastrationsresistenten Stadium, so gebe es keine Studien mit praxis-verändernden Kombinationen und auch eine optimale Sequenz sei noch zu definieren, kritisierte Oliver Sartor, New Orleans/USA, die aktuelle Situation beim metastasierten kastrations-resistenten Prostatakarzinom (mCRPC). Bei Resistenz gegen Docetaxel kann mit Cabazitaxel eine weitere Chemotherapie eingesetzt werden. Treten schwere Nebenwirkungen auf, so ist eine Dosisreduktion auf 20 mg eine sichere Option.

Geringere Toxizität bei vergleichbarer Wirksamkeit durch geringere Dosierung

Cabazitaxel wurde als Alternative bei Resistenzentwicklung gegen Docetaxel entwickelt. Die nicht-Unterlegenheitsstudie PROSELICA-Studie randomisierte 1.200 Patienten mit mCRPC, die während oder nach Docetaxel-haltiger Therapie mit Cabazitaxel in den Dosierungen von 20 mg/m2 (q3w) und 25 mg/m2 (q3w) behandelt wurden (3). Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben (OS) zwischen den beiden Studienarmen. Im Median überlebten die Patienten 13,4 (20 mg) versus 14,5 Monate (25 mg) (HR=1,024). Eine Subgruppenanalyse wies auf einen möglicherweise besseren Therapieerfolg der höheren Dosierung von Cabazitaxel bei Vorbehandlung mit einer AR-gerichteten Therapie hin, während nicht AR-vorbehandelte Patienten von beiden Dosierungen gleich gut profitierten. Ein PSA-Ansprechen (29,5% vs. 42,9%; p<0,0001) sowie längere Zeit bis zum PSA- Progress (5,7 vs. 6,8 Monate, HR: 1,195; 95% CI: 1.025-1.393) wurde statistisch signifikant und ein RECIST-Ansprechen (18,5% vs. 23,4%; p=0,19) numerisch häufiger im 25 mg-Arm gesehen. Die Therapie mit der geringeren Dosierung ging mit einer deutlich besseren Verträglichkeit verglichen mit der höheren Dosierung einher. Unter der 20 mg-Dosierung traten Grad 3/4-Anämien bei 9,9% der Patienten auf im Vergleich zu 13,7% der Patienten unter 25 mg-Dosierung, eine Neutropenie Grad 3/4 wurde bei 41,8% versus 73,3% und eine Thrombozytopenie Grad 3/4 bei 2,6% versus 4,2% der Patienten gesehen. Damit bestätige PROSELICA die Anti-Tumor-Aktivität von Cabazitaxel nach Docetaxel-Therapie, erläuterte Johan S. de Bono, London/UK, das Studienergebnis. In der geringeren Dosierung gab es keinen statistischen Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens.

FIRSTANA vergleicht Docetaxel versus Cabazitaxel

Auch die multizentrische, internationale, randomisierte FIRSTANA-Studie verglich in drei Studienarmen die Wirksamkeit und Sicherheit von Cabazitaxel in den Dosierungen 20 mg/m2 (q3w) und 25 mg/m2 (q3w) zudem mit Docetaxel (75 mg/m2 q3w), jeweils in Kombination mit Prednison (10 mg/Tag), bei Chemotherapie-naiven Prostatakarzinompatienten (4). Es wurden 1.168 Patienten eingeschlossen, die im Median 9 Zyklen der jeweiligen Therapie erhielten. Der primäre Endpunkt der FIRSTANA-Studie war das OS. Mit einem Median von 24,3 versus 24,5 versus 25,2 Monaten waren die Chemotherapie-Regime in den drei Prüfarmen vergleichbar. Das zusammengesetzte PFS (radiologischer, PSA- und Schmerzprogress) betrug 5,3 versus 4,4 versus 5,1 Monate. Auch das PSA-Ansprechen war mit 68,4% versus 60,7% versus 68,7% nicht verschieden zwischen den Studienarmen, es zeigte sich aber ein statistischer Unterschied im Tumoransprechen nach RECIST-Kriterien zwischen Docetaxel und der 25 mg-Dosierung des Cabazitaxel (30,9% vs. 41,6%, p=0,0370).

Nebenwirkungen traten im 20 mg-Cabazitaxel-Arm in der Regel seltener auf als unter 25 mg Cabazitaxel oder Docetaxel. Insgesamt traten, periphere Neuropathien, periphere Ödeme, Alopezien und Nagelveränderungen unter Docetaxel häufiger auf als in den Cabazitaxel-Armen. Hämaturie dominierte in den Cabazitaxel-Armen gegenüber Docetaxel. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert, aber es gebe klare Unterschiede zwischen den Sicherheitsprofilen der beiden Taxane, bemerkte Sartor.

Fazit: Die Chemotherapien mit Docetaxel und Cabazitaxel sind vergleichbar in der Wirksamkeit, weisen aber ein unterschiedliches Nebenwirkungsprofil auf. Nach Docetaxel-Therapie ist Cabazitaxel in der Dosierung 20 mg/m2 deutlich besser verträglich als in der 25 mg/m2-Dosierung, die höhere Dosierung zeigt aber beim PSA-Ansprechen und der Zeit bis zum PSA-Progress einen signifikanten Vorteil.
Sanofi Genzyme
Literatur:
(1) Wu JN et al.: No improvement noted in overall or cause-specific survival for men presenting with metastatic prostate cancer over a 20-year period. Cancer 2014;120: 818-823
(2) Fizazi K: Biennial report on genitourinary cancers. Eur J Cancer 2016; 66:125-130
(3) de Bono JS et al.: Phase III non-inferiority study of cabazitaxel 20 mg/m2 (C20) versus 25 mg/m2 (C25) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel. ASCO 2016, Oral Abstract, Abstr. #5008
(4) Sartor AO et al.: Cabazitaxel vs docetaxel in chemotherapy-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): A three-arm phase III study (FIRSTANA). ASCO 2016, Oral Abstract, Abstr. #5006
 
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