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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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24. Mai 2012

Status Quo in der Diagnostik und Therapie neuroendokriner Neoplasien: Die neuen ENETS-Leitlinien 2012

Die European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) hat die aktuellen Konsensus-Guidelines für die Behandlung von Patienten mit Neuroendokrinen Neoplasien (NEN) veröffentlicht und auf dem ENETS-Kongress in Kopenhagen im März diesen Jahres vorgestellt. Für die Therapie dieser heterogenen Tumorgruppe ist es von Bedeutung, dass NEN häufig erst im metastasierten Stadium diagnostiziert werden.
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Die Prognose der Patienten wird von den Charakteristika des Primärtumors sowie von Lebermetastasen und deren Verteilung bestimmt. NEN unterscheiden sich in der Wahrscheinlichkeit zu metastasieren, weisen jedoch alle ein malignes Potenzial auf. Zur Behandlung von metastasierten NEN stehen folgende Therapieoptionen zur Verfügung: chirurgische, medikamentöse, radiologische und nuklearmedizinische.

Epidemiologie

Mit einer Neuerkrankungsrate von 2–5 auf 100.000 Einwohnern zählen NEN zu den seltenen Tumorentitäten. Die Inzidenz scheint aktuellen Daten zufolge jedoch zu steigen und dies vor allem aufgrund der verbesserten Diagnostik. Zum Zeitpunkt der Diagnose befinden sich die meisten NEN in einem fortgeschrittenen Stadium, so dass eine potenziell kurative R0-Resektion von Primärtumor und Metastasen nicht mehr möglich ist. In europäischen und amerikanischen Zentren weisen fast 80% der Patienten mit pankreatischen und über 90% der Patienten mit intestinalen NEN zum Diagnosezeitpunkt bereits Metastasen auf (1).

WHO-Klassifikation

Nach der aktuellen WHO-Klassifikation von 2012 werden NEN nach ihrer histologischen Klassifizierung und ihrem Proliferationsverhalten unterteilt in hochdifferenzierte neuroendokrine Tumoren (NET, G1/2, sehr selten G3) sowie in niedrigdifferenzierte neuroendokrine Karzinome (NEC, G3). Als weiteres Unterscheidungsmerkmal dient der Ki-67-Proliferationsindex. Dieser beträgt bei NET G1 in der Regel ≤2%, bei NET G2 zwischen 3 und 20% sowie bei NEC G3 >20% (Tab.1). In Abhängigkeit vom Auftreten eines Hormonhypersekretionssyndroms werden sie in funktionell und nichtfunktionell aktive NEN unterteilt. Welche therapeutischen Optionen bei metastasierten NEN infrage kommen, differenziert die ENETS in erster Linie nach Lokalisation, Tumorgröße und Metastasierungsstatus (Abb.1).
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Chirurgische Therapie

Die chirurgische Resektion mit kurativer Intention ist der Goldstandard zur Behandlung von Lebermetastasen. Durch eine Operation wird eine Überlebensrate von 60–80% nach fünf Jahren erzielt und sollte daher bei jedem Patienten dezidiert in Betracht gezogen werden. Der Eingriff geht mit einer niedrigen Sterberate (0–5%) und akzeptabler Morbidität (ca. 30%) einher. Vor einer Resektion müssen die Patienten laut ENETS folgende Kriterien erfüllen: resektable Lebermetastasen (NET G1/G2) und keine Metastasen außerhalb der Leber. Mögliche Lymphknotenmetastasen müssen resektabel sein, und eine Rechtsherzinsuffizienz darf nicht bestehen. Zudem darf keine diffuse oder nicht resezierbare Peritonealkarzinose vorliegen.

Die Entfernung von Metastasen bei NEC G3 empfiehlt die ENETS im Allgemeinen nicht. Diese kann in individuellen Fällen, z.B. bei isolierten resezierbaren Metastasen jedoch in Betracht gezogen werden (1).

Lokal-ablative und loko-regionale Verfahren

Ablative Verfahren wie eine Radiofrequenzablation (RFA) können entsprechend der ENETS als Anti-Tumortherapie sowie zur Symptombehandlung bei NET-Patienten (G1/G2) mit Lebermetastasen entweder als Monotherapie oder in Kombination mit einer Operation eingesetzt werden. Während die Resektion das Mittel der Wahl bei lokal begrenzter Tumorerkrankung ist, kann eine RFA palliativ eingesetzt werden, um größere operative Eingriffe zu vermeiden. In einigen Fällen kann eine RFA die chirurgische Resektion ergänzen. Bei Patienten mit Tumoren >5 cm Durchmesser sind RFA oder andere ablative Techniken nicht als Monotherapie geeignet (1).

Medikamentöse Therapien
Somatostatin-Analoga: Goldstandard bei funktionellen NET

Eine Kernfrage ist die nach der funktionellen Aktivität des Tumors: Bei Hormon sezernierenden NET erfordert die klinische Symptomatik häufig eine schnelle Kontrolle. Somatostatin-Analoga (SSA) wie z.B. Octreotid LAR (Sandostatin® LAR) gelten unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors als hocheffektive Standardtherapie, um die Hormonsekretion funktioneller NET zu unterbinden. So erzielen SSA in 70–90% der Fälle eine adäquate Symptomkontrolle. Die Therapie sollte mit einem kurz wirksamen SSA-Präparat begonnen und nach Stabilisierung der Symptomatik auf ein lang wirksames SSA Depotpräparat umgestellt werden. Auch bei den selteneren funktionell aktiven VIPomen und Glukagonomen bieten SSA bei 70–90% der Patienten eine wirksame Symptomkontrolle. Die Dosierung hängt von der Tumorlast ab und sollte individuell angepasst werden (1).

Je nach Tumortyp können gemäß der ENETS andere symptomatische Therapien infrage kommen, um den Folgen einer hormonellen Hypersekretion entgegenzuwirken, etwa die Gabe eines Protonenpumpenhemmers beim Gastrinom. Beim metastasierten Insulinom könnte unabhängig von dessen funktioneller Aktivität die Therapie mit Everolimus (Afinitor®) eine Alternative nach Versagen der Primärtherapie darstellen, zumal die Effektivität von SSA hier begrenzt ist und Diazoxid oft schlecht vertragen wird (1). Everolimus wurde bei dieser Tumorentität bisher nur an einem kleinen Patientenkollektiv evaluiert, konnte jedoch eine Tumorstabilisierung und eine partielle Remission erzielen und hat sich als wirksam gegen Hyperinsulinämie und Hypoglykämie erwiesen (3,4).

Durch Einsatz eines angemessen dosierten SSA sollte generell bei Patienten mit Serotonin sezernierenden NET vor chirurgischen oder loko-regionären Interventionen einer Karzinoid-Krise vorgebeugt werden. Dazu wird das SSA in der Regel als subkutaner und intravenöser Bolus verbreicht (1).

Antiproliferative Therapie mit SSA

Basierend auf den Resultaten der plazebokontrollierten PROMID-Studie (6) empfehlen die ENETS-Guidelines den Einsatz von SSA auch für die antiproliferative Therapie von funktionellen und nichtfunktionellen NET des Mitteldarms (1). In dieser Studie hatten 85 nicht vorbehandelte Patienten mit Mitteldarm-NET Octreotid LAR (30 mg i.m./Monat) oder Plazebo erhalten.

Betroffene, die mit Octreotid LAR behandelt wurden, wiesen mit 14,3 Monaten eine signifikant längere Zeit bis zur Tumorprogression als Betroffene unter Plazebo auf (6,0 Monate; p<0,0001). Dabei sprachen funktionell aktive und inaktive Tumoren gleichermaßen auf die Behandlung mit Octreotid LAR an. Wie die ENETS anmerkt, ist ein objektives Tumoransprechen unter SSA eher selten zu verzeichnen (unter 10%), in 50–60% der Fälle wird aber eine hohe Rate von Tumorstabilisierungen erreicht: «SSA sind die empfohlene First-Line-Therapie für nichtfunktionelle, progrediente, kleine intestinale G1-NET», heißt es in den Guidelines. Die wissenschaftliche Evidenz für die antiproliferative Wirksamkeit von Octreotid LAR wird von der ENETS auf Basis der Ergebnisse der PROMID-Studie höher als für Lanreotid bewertet. Für Letzteres liegen derzeit keine Ergebnisse aus plazebokontrollierten Studien sowie keine validen Daten zur Dosisselektion vor (1). Auch bei Patienten, bei denen eine Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie (SRI) negativ ist – das trifft auf weniger als 10% der Patienten zu – hält die ENETS eine SSA Therapie für gerechtfertigt.

Jedoch wird bei Patienten mit hoher Tumorlast ein positiver Somatostatin-Rezeptornachweis für eine antiproliferative Behandlung mit einem SSA gefordert. Nach Versagen von SSA können bei funktionellen NET loko-regionale und ablative Therapien, Interferon alpha und die Peptid-Radio-Rezeptor-Therapie (PRRT) eingesetzt werden. Bei metastasierten G3-NEC wird eine Behandlung mit SSA nicht empfohlen (1).

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Systemische Chemotherapie

Eine Chemotherapie mit einem Streptozotocin-basierten Regime – in Kombination mit Doxorubicin oder 5-Fluorouracil – sollte nach den ENETS-Guidelines bei metastasierten, progredienten pankreatischen G1/G2-NET erwogen werden, bei denen eine Resektion nicht möglich ist. Auch bei metastasierenden Foregut-NET wird eine zytotoxische Therapie empfohlen. Bei metastasierten NEC-G3-Tumoren gilt eine Chemotherapie mit Cisplatin und Etoposid unabhängig von der Lokalisation als sinnvolle und oft einzige Option. Im Gegensatz dazu sollte eine Chemotherapie aufgrund der Datenlage bei metastasierten Mitteldarm-NET nicht eingesetzt werden (1).

Die Chemotherapie sollte dann erwogen werden, wenn eine hohe Tumorlast eine rasche Tumorreduktion erforderlich macht, der Tumor den bildgebenden Befunden zufolge rasch wächst oder immunhistologisch ein hoher Ki-67-Index als Zeichen einer hohen Proliferationsrate festgestellt wird.

Peptid-Radio-Rezeptor-Therapie

Die PRRT ist eine Möglichkeit bei metastasierenden G1/G2-NET. Allerdings werden noch prospektive randomisierte Studien gefordert, um Indikation und Stellenwert dieser Therapie genauer abzuklären. Voraussetzung für den Einsatz einer PRRT ist eine ausreichende Expression des Somatostatin-Rezeptors Subtyp 2, der mittels einer SRI nachgewiesen wird. In den ENETS-Guidelines wird eine PRRT nach Versagen der Erstlinientherapie als weitere Möglichkeit genannt (1).

"Targeted Therapies" bei pankreatischen NET

Die ENETS-Leitlinien führen die neuen molekular zielgerichteten Therapien als medikamentöse Behandlung von metastasierten pankreatischen NET G1/2 auf. Der mTOR-Inhibitor Everolimus und der Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib sind derzeit am besten untersucht (1). Für beide Wirkstoffe liegen prospektive, randomisierte, plazebokontrollierte Phase-III-Studien vor, welche die Wirksamkeit anhand klinischer Daten zum progressionsfreien Überleben (PFS) belegen. «Tumorremissionen kommen bei diesen «Targeted Therapies» zwar selten vor, jedoch kommt es bei einem hohen Prozentsatz von Patienten (60–80%) zur Tumorstabilisierung», stellt die Guideline-Arbeitsgruppe der ENETS fest (1). Die ENETS-Guidelines empfehlen Everolimus bei pankreatischen NET als Option nach Chemotherapie.

In ausgewählten Settings, z.B. wenn die Chemotherapie kontraindiziert ist, kann Everolimus auch als First-Line-Therapie eingesetzt werden. Die Empfehlung der ENETS für Everolimus basiert auf den Ergebnissen der RADIANT-3-Studie (7). In diese plazebokontrollierte Phase-III-Studie wurden 410 Patienten mit histologisch gesicherten fortgeschrittenen pankreatischen NET eingeschlossen, darunter 90% mit Lebermetastasen, deren Tumor in den vorangegangenen 12 Monaten radiologisch eine Progression gezeigt hatte.

Die Patienten erhielten täglich 10 mg Everolimus oder Plazebo jeweils in Kombination mit Best Supportive Care (BSC). So war es laut Studiendesign möglich, SSA (z.B. Octreotid LAR) zur Symptomkontrolle zu verordnen. In beiden Studienarmen war die Hälfte der Patienten Chemotherapienaiv. Der primäre Endpunkt, das mediane PFS, wurde unter Everolimus im Vergleich zu Plazebo statistisch signifikant um 6,4 Monate verlängert (4,6 vs. 11,0 Monate; p<0,0001). Dabei war der Vorteil in allen Subgruppen konsistent und zeigte sich unabhängig von Alter, Geschlecht, Tumorstadium, WHO-Performance- Status sowie vorangegangener Behandlung mit SSA oder Chemotherapie. Letzteres hebt die ENETS in ihren Guidelines explizit hervor und folgert, dass «Everolimus in ausgewählten Fällen als First-Line-Behandlung anstelle von Chemotherapie oder loko-regionärer Therapie erwogen werden kann» (1).

Für Sunitinib liegt ebenfalls eine Phase-III-Studie bei fortgeschrittenen pankreatischen NET vor, für die 171 von geplant 340 Patienten rekrutiert wurden (8). In dieser wurde das PFS im Vergleich zu Plazebo von 5,5 auf 11,0 Monate verlängert. Die ENETS sieht «die Hauptindikation für Sunitinib in seinem Einsatz in der Second- oder Third-Line-Therapie».

Verlaufskontrolle
Die konventionelle bildgebende Diagnostik (CT und/oder MRT) und der Einsatz von Biomarkern (z.B. Chromogranin A, CgA) werden bei NET G1/G2 alle 3–6 Monate in Abhängigkeit von der Krankheitsdauer und dem Tumorwachstum empfohlen. Eine SRI sollte alle 18–24 Monate durchgeführt werden, sofern Biomarker nicht ein verdächtiges Tumorwachstum aufzeigen und dadurch eine Ganzkörper-Szintigrafie zu einem früheren Zeitpunkt erforderlich machen. Bei NEC G3 wird die konventionelle Bildgebung alle 2–3 Monate gefordert. Falls CgA nicht erhöht ist, stellt die Neuronenspezifische Enolase einen alternativen Biomarker dar (1).

Fazit

Gemäß den aktuellen ENETS-Guidelines stellen SSA (z.B. Octreotid LAR) eine etablierte medikamentöse Option bei funktionell aktiven NET des gastroenteropankreatischen Systems dar, unabhängig von der genauen Lokalisation des Primärtumors. Sie zeichnen sich durch hohe symptomatische Wirksamkeit aus und werden auch zur Tumorkontrolle bei nichtfunktionellen NET eingesetzt. Letzteres ist insbesondere durch die Ergebnisse der PROMID-Studie (6) für Octreotid LAR bei NET des Mitteldarms belegt. «Targeted Therapies» wie Everolimus haben sich als neue Option bei progredienten pankreatischen G1/G2-NET nach Tumorprogression etabliert. Bei ausgewählten Patienten, etwa wenn eine Chemotherapie kontraindiziert ist, kann primär auch eine First-Line-Behandlung mit Everolimus erwogen werden. Vergleichende Studien stehen jedoch noch aus. Ebenso sollte in weiteren Studien die optimale Therapiesequenz in unterschiedlichen klinischen Situationen untersucht werden.

Literaturhinweise:
(1) Pavel M et al.: ENETS consensus guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinol 2012; 95:157–176.
(2) Bosmann FT el al.: WHO Classification of Tumors of the Digestive System. Lyon, IARC Press, 2010.
(3) Kulke MH et al.: Glycemic control in patients with insulinoma treated with Everolimus. N Engl J Med 2009; 360:195–197.
(4) Ong GS et al.: Therapies for the medical management of persistent hypoglycaemia in two cases of inoperable malignant insulinoma. Eur J Endocrinol 2010; 162:1001–1008.
(5) Kwekkeboom DJ et al.: Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol 2008; 26:2124–2130.
(6) Rinke A et al.: Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: A report from the PROMID study group. J Clin Oncol 2009; 28:4656–4663.
(7) Yao JC et al.: Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364:514–523.
(8) Kulke MH et al.: Activity of Sunitinib in Patients With Advanced Neuroendocrine Tumors. J Clin Oncol 2008; 26:3403–3410.
Quelle: Novartis Oncology
 
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