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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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18. Oktober 2016

Sorafenib zur Therapie fortgeschrittener Tumoren

Sorafenib erhielt 2006 die EU-Zulassung für fortgeschrittene Nierenzellkarzinome und war weltweit die erste zielgerichtete Therapie auf diesem Gebiet. In der Indikation hepatozelluläres Karzinom ist Sorafenib seit 2007 die einzige systemische Behandlung. Beim Radiojod-refraktären, progressiven, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, differenzierten Schilddrüsenkarzinom konnte der Wirkstoff nach rund 40 Jahren erstmals eine wichtige Therapielücke schließen
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Die Entwicklung zielgerichtet wirkender Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) hat in den vergangenen Jahren zu deutlichen Verbesserungen in der Krebstherapie geführt. Ihre hohe Wirksamkeit und die Möglichkeit, sie sequentiell einzusetzen und damit Resistenzen zu überwinden, sichern TKI heute und in Zukunft einen hohen Stellenwert in der Onkologie. Das gilt auch für Sorafenib (Nexavar®), das jeweils Pionier in seinen zugelassenen Indikationen war und dort wichtige Therapielücken schließen konnte. Die erste Zulassung in der EU erhielt die Substanz im Juli 2006 für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC), bei denen eine vorherige Interferon-alpha- oder Interleukin-2-basierte Therapie versagt hat oder die für solch eine Therapie nicht geeignet sind (1). Im Oktober 2007 wurde Nexavar® zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) zugelassen und ist bisher die einzige systemische Therapie (1). Seit 2014 ist es zudem Standardtherapie beim progressiven, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, differenzierten, radiojod-refraktären Schilddrüsenkarzinom (DTC) (1). Im Rahmen einer Pressekonferenz in Leipzig gaben Experten einen Überblick über die Entwicklung von Sorafenib, seinen aktuellen therapeutischen Stellenwert sowie die zukünftige Bedeutung der Wirkstoffgruppe für Patienten und Ärzte.

TKI sind weiterhin feste Größe in der Tumortherapie

Die Erkenntnis, dass fehlgesteuerte intrazelluläre Signalwege bei der Entstehung von Tumoren eine wichtige Rolle spielen, führte vor mehr als 20 Jahren zur Entwicklung der ersten Tyrosinkinase-Inhibitoren, zu denen auch Sorafenib gehört. "Im Gegensatz zu Zytostatika ermöglichten diese Hemmstoffe eine zielgerichtete Therapie und erwiesen sich häufig als deutlich wirksamer", sagt Dr. Friedrich Overkamp, Hamburg. Mittlerweile wurde eine Vielzahl von TKI zugelassen, die bei einer Reihe von Tumorentitäten deutliche Verbesserungen oder erstmals eine wirksame Behandlung ermöglicht haben. Dabei zeichnet sich z.B. beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ab, dass nur Patienten mit einer bestimmten Mutation von einem speziellen TKI profitieren, während bei einer anderen Mutation die Behandlung mit einem anderen TKI Vorteile bietet. "Hinzu kommt, dass Tumoren, die gegen einen TKI resistent geworden sind, auf einen anderen wieder ansprechen können, sodass die Verfügbarkeit einer Vielzahl dieser Wirkstoffe für die Sequenztherapie von Vorteil ist", erläutert Overkamp. Darüber hinaus dürfte künftig auch die Kombination von TKI mit anderen Wirkstoffen weiter an Bedeutung gewinnen, wie etwa mit mTOR-Inhibitoren oder gegen PD-1 gerichtete Immuntherapien. "Alle diese Entwicklungen wie auch das bekannte und gut beherrschbare Nebenwirkungsprofil der TKI lassen den Schluss zu, dass sich diese Wirkstoffklasse auch in Zukunft weiter behaupten wird", folgert Overkamp.

Sorafenib – höchste Evidenz beim hepatozellulären Karzinom

Sorafenib ist bis heute die einzige systemische Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) (1). "Die deutschen S3-Leitlinien (2) und die europäischen Guidelines der European Association for the Study of the Liver (EASL) (3) empfehlen Sorafenib mit der höchsten Evidenz bei Patienten mit Fernmetastasen und erhaltener Leberfunktion, also dem Child-Pugh-Stadium-A", erläutert Prof. Dr. Peter Galle, Mainz. Für Patienten in einem kompensierten CP-B-Stadium (B7, B8) kann Sorafenib im Einzelfall gemäß S3-Leitlinie auf Basis einer individuellen Risikoabwägung eingesetzt werden (2,3,4). Die Empfehlung von Sorafenib beim metastasierten HCC (Stadium BCLC-C) beruht auf den Ergebnissen der randomisierten Phase-III-Studie SHARP, in der Sorafenib das mediane Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Placebo um 2,8 Monate verlängerte (10,7 Monate vs. 7,9 Monate), was einer signifikanten Reduktion des Mortalitätsrisikos um 31% entspricht (HR: 0,69, 95% KI, 0,55-0,87; p = 0,00058) (5). In den Folgejahren wurden insgesamt sieben weitere Phase-III-Studien beim metastasierten HCC durchgeführt, in denen der Wirkstoff in unterschiedlichen Patientengruppen ein medianes OS zwischen 6,5 und 11,8 Monaten ermöglichte (6-12). Einige Subgruppen profitierten erwartungsgemäß besonders deutlich von Sorafenib, so insbesondere Patienten, die sich in gutem Allgemeinzustand und einem frühen Krankheitsstadium befinden, bei denen keine makrovaskuläre Invasion oder extrahepatische Ausbreitung vorliegt, aber auch Patienten deren Erkrankung auf eine HCV-Infektion zurückgeht (5-13).

Dass Sorafenib auch unter den Bedingungen des klinischen Alltags einen Überlebensvorteil bietet, zeigten die drei nicht-interventionellen Studien SOFIA, INSIGHT und GIDEON, in denen es im Stadium BCLC-C ein medianes OS zwischen 8,4 und 13,6 Monaten ermöglichte (14-16). "Patienten im Child-Pugh-Stadium-B hatten jedoch ein deutlich kürzeres Gesamtüberleben als solche im Stadium A, weshalb Sorafenib selbst bei kompensierter Leberzirrhose nur nach individueller Risikoabwägung eingesetzt werden sollte", berichtet Galle.

Sorafenib wird auch bei HCC-Patienten im intermediären Stadium empfohlen (2,3), bei denen eine transarterielle Chemoembolisation (TACE) nicht wirksam oder kontraindiziert ist. "In den drei Studien unter klinischen Alltagsbedingungen ermöglichte Sorafenib bei solchen Patienten ein medianes Gesamtüberleben von 15,6 bis 20,6 Monaten (14-16), was etwa dem mit TACE erreichbaren Therapieerfolg entspricht", so Galle. "Um das bestmögliche Ergebnis zu erzielen, sollte Sorafenib beim TACE-refraktären HCC möglichst früh, am besten nach der zweiten Embolisation, eingesetzt werden." Zwar würden gegenwärtig auch weitere interventionelle Verfahren nach TACE angewendet, doch liege für sie bisher keine ausreichende klinische Evidenz vor (3,4).

Sorafenib schließt Therapielücke beim Schilddrüsenkarzinom

Rund 95% aller Schilddrüsenkarzinome sind vom differenzierten Typ (DTC) (17). Im metastasierten Stadium des DTC wird zunächst eine Behandlung mit radioaktivem Jod durchgeführt, das sich spezifisch in den Tumorzellen sammelt. "Patienten, die hierauf nicht oder nicht mehr ansprechen, haben eine sehr schlechte Prognose mit einer geschätzten Überlebenszeit von 2,5 bis 3,5 Jahren", berichtet Prof. Dr. Christoph Reuter, Hannover. "Dies änderte sich erst 2014 durch die Zulassung von Sorafenib beim radiojod-refraktären, progressiven, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, differenzierten Schilddrüsenkarzinom, wodurch diese Therapielücke nach rund 40 Jahren geschlossen werden konnte." Basis der Zulassung war die randomisierte Phase-III-Studie DECISION (n = 417), in der Sorafenib das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu Placebo signifikant um fünf Monate verlängerte (10,8 vs. 5,8 Monate, p < 0,0001), wobei sich dieser Vorteil auch in allen untersuchten Subgruppen zeigte. (18) Aufgrund des Crossover-Designs der Studie, durch das über 70% der Patienten der Placebogruppe nach Progression offen mit Sorafenib weiterbehandelt wurden, konnte kein Vorteil für Sorafenib im OS ermittelt werden (18). "Korrigiert man diesen Crossover-Effekt rechnerisch (19), zeigt sich allerdings ein Trend zu einem längeren Gesamtüberleben unter Sorafenib", erläutert Reuter.

Neben der Standardtherapie mit Sorafenib steht mit Lenvatinib seit Mai 2015 ein weiterer TKI zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit progressivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem radiojod-refraktärem DTC zur Verfügung (1,20). In der Zulassungsstudie SELECT (10) zeigte Lenvatinib bei therapienaiven und mit Sorafenib vorbehandelten Patienten die gleiche Wirksamkeit im Hinblick auf das PFS. "Dies spricht dafür, Lenvatinib nach Sorafenib einzusetzen, um das Potenzial beider Therapieoptionen voll auszuschöpfen", so Reuter abschließend.

Wesentliche Therapieoption beim Nierenzellkarzinom

Die erste Indikation, in der Sorafenib vor zehn Jahren in der EU zugelassen wurde, war die Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) bei Patienten, bei denen eine vorherige Interferon-alpha- oder Interleukin-2-basierte Therapie versagt hat oder die für solch eine Therapie nicht geeignet sind. (1) Sie basierte auf den Resultaten der randomisierten Phase-III-Studie TARGET, die zeigte, dass Sorafenib im Vergleich zu Placebo sowohl das mediane PFS (5,5 vs. 2,8 Monate; p < 0,01) als auch das mediane OS (17,8 vs. 14,3 Monate; p = 0,029) signifikant verlängern konnte. (24,25) "In den Folgejahren nach der Zulassung wurde die Wirksamkeit von Sorafenib hinsichtlich der Verlängerung des Gesamtüberlebens in den ersten drei Therapielinien in weiteren Studien wie TIVO (26), AGILE (27,28), AXIS (29,30) und GOLD (31) immer wieder bestätigt", sagt Prof. Dr. Markus Kuczyk, Hannover. Gleichzeitig wandelte sich aber das Therapieumfeld durch die Zulassung einer Reihe neuer Wirkstoffe sehr rasch, sodass mittlerweile beim fortgeschrittenen RCC neben TKI auch mTOR-Inhibitoren sowie jeweils ein Anti VEGF-Antikörper und Checkpoint-Inhibitor zur Verfügung stehen. Die deutschen S3-Leitlinien (31) und die der European Association of Urology (EAU) (33) nennen den Einsatz von Sorafenib in der Zweit- und Drittlinie, obwohl es auch für die Erstlinie zugelassen ist. Die gerade aktualisierte European Society for Medical Oncology (ESMO)-Leitlinie empfehlen Sorafenib hingegen auch als Option in der Erstlinie (34). Gleiches gilt für die Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) von 2016, die Sorafenib für ausgewählte Patienten in der Erstlinie empfehlen (35).

Die Frage der Sequenztherapie wurde in der randomisierten Phase-III-Studie SWITCH (n = 356) untersucht. Die Studie sollte zeigen, ob es vorteilhafter ist, zunächst in der Erstlinie mit Sorafenib zu beginnen und dann auf Sunitinib zu wechseln oder umgekehrt. (36) Hierbei zeigte eine retrospektive, Hypothesen-generierende Subgruppenanalyse, dass Patienten über 65 Jahre unter der Sequenz Sorafenib-Sunitinib im Median 11,7 Monate länger lebten als unter der umgekehrten Sequenz (31,5 vs. 19,8 Monate, p = 0,04). (37) "Welche Faktoren hierbei eine Rolle spielen, ist noch Gegenstand der Diskussion, aber die SWITCH-Daten bestätigen frühere Ergebnisse, die nahelegen, dass vor allem ältere Patienten von Sorafenib in der Erstlinie profitieren", erläutert Kuczyk. "Dies zeigt, dass Sorafenib trotz der raschen Veränderungen in diesem Therapiegebiet auch zehn Jahre nach der Zulassung in dieser Indikation einen hohen Stellenwert besitzt und zur Verlängerung des Gesamtüberlebens beiträgt", so Kuczyk.

Langjährige Entwicklung belohnt

Prof. Dr. Bernd Riedl, Wuppertal, erläutert, dass die Zulassung von Sorafenib als erstes Onkologiepräparat von Bayer ein Meilenstein für das Unternehmen war. "Vom ersten Konzept für einen neuen Wirkstoff bis zur Zulassung vergehen zehn bis zwölf Jahre. Dabei können die Kosten für das Unternehmen mehr als eine Milliarde Euro betragen - bei einer Erfolgschance des Projekts von unter 1%."

Die Entwicklung von Sorafenib begann Ende 1995 aus einer Kooperation von Bayer mit Onyx Pharmaceuticals. Ziel war es, Wirkstoffe zu entwickeln, die Moleküle der Ras-Signaltransduktionskaskade inhibieren konnten, deren konstitutive Aktivierung bei der Entstehung verschiedener Tumoren eine Rolle spielt. Hierzu wurden mehr als 200.000 Verbindungen mittels Hochdurchsatz-Screening getestet, aus denen potenzielle Kandidaten ausgewählt und optimiert wurden. Als vielversprechendste Verbindung mit guter Wirksamkeit und Verträglichkeit stellte sich dabei BAY-27-9927 heraus, dessen Leitstruktur durch chemische Modifikation weiter optimiert wurde. "Nachdem im Projektverlauf mehr als 7.000 Verbindungen synthetisiert worden waren, konnte schließlich Sorafenib als Kandidat für die klinische Entwicklung nominiert werden", so Riedl. Als erster Vertreter der Diphenylharnstoffe, einer neuen Klasse der Kinase-Inhibitoren, hemmt Sorafenib verschiedene Kinasen wie die Raf-Kinase, VEGFR-1-3, PDGFR-ß, KIT, FLT-3 und RET, die an der Proliferation von Krebszellen und der Angiogenese von Tumoren beteiligt sind (1,37).

Ab Mai 2000 wurde die Verträglichkeit von Sorafenib in verschiedenen Dosierungen in einer klinischen Phase-I-Studie geprüft, wobei sich auch erste Hinweise auf eine Wirksamkeit gegenüber Tumoren von Niere und Leber ergaben. Daran anschließende Studien der Phase II und III führten 2006 zur Zulassung beim fortgeschrittenen RCC und 2007 beim HCC. Seit Mai 2014 ist Sorafenib zudem Standardtherapie bei bestimmten Formen des metastasierten Schilddrüsenkarzinoms. "Heute ist Nexavar® in mehr als 100 Ländern zugelassen und über 500.000 Patienten (38) wurden bisher behandelt", so Riedl abschließend. Auch heute noch, mehr als zehn Jahre nach der Markteinführung, wird das Produkt in den bestehenden Indikationen und darüber hinaus getestet.
Bayer
Literatur:
(1) Fachinformation Nexavar®, Stand November 2014
(2) http://leitlinienprogramm-onkologie.de/uploads/tx_sbdownloader/S3-HCC-OL-Langversion-V1.0.pdf (abgerufen 20.9.2016)
(3) http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/detail/management-of-hepatocellular-carcinoma-easl-eortc-clinical-practice-guidelines/report/12 (abgerufen 20.9.2016)
(4) Forner A et al. Treatment of intermediate-stage hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol 2014; 11: 525-535
(5) Llovet JM et al. N Engl J Med 2008; 359: 378-90
(6) Cheng AL et al. Lancet Oncol. 2009; 10:25-34
(7) Cheng AL et al. J Clin Oncol 2013; 31(32): 4067-4075
(8) Johnson PJS et al. J Clin Oncol 2013; 31(28): 3517-3524
(9) Zhu AX et al. J Clin Oncol 2015; 33(6): 559-566
(10)  Cainap C et al. J Clin Oncol 2015; 33(2): 172-179
(11)  Abou-Alfa G et al. ASCO GI, San Francisco 2016, Abstract 192
(12)  Kudo M et al. EASL, Barcelona 2016, Late Breaker 04
(13) Bruix J et al. J Hepatol. 2012; 57:821-829
(14) Ivarone M et al. Hepatology 2011; 54: 2055-2063
(15) Ganten TM et al. Ann Oncol 2014; 25 (suppl 4): #728P
(16) Marrero J et al. J Clin Oncol. 2013; 31 (suppl). Abstract 4126
(17) Brose MS et al. J Clin Oncol 2013, 31 (suppl): Abstract 4
(18) Brose MS et al. Lancet 2014; 384: 319-328
(19) Brose MS et al. J Clin Oncol 2014, 32: 5s (suppl): Abstr 6060
(20) Fachinformation Lenvima®, Stand Mai 2015
(21) Schlumberger M et al. (ETA 2014, präsentiert durch Elisei, R.)
(22) Kappeler C et al. J Clin Oncol 2015; 33
(23) Schlumberger M et al. N Engl J Med 2015; 372(7): 621-630
(24) Escudier B et al. N Engl J Med 2007; 356(2): 125-134
(25) Escudier B et al. J Clin Oncol 2009; 27(20): 3312-3318
(26) Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2013; 31 (30): 3791-3799
(27) Hutson TE et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 4557
(28) Hutson TE et al. Lancet Oncol 2013; 14: 1287-94
(29) Motzer RJ et al. Lancet Oncol 2013; 14: 552-562
(30) Rini B et al. Lancet 2011, 378 (9807): 1931-1939
(31) Motzer R. et al. Lancet Oncol 2014; 15: 286-296
(32) Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Nierenzellkarzinom, Leitlinienreport 1.0, 2015, AWMF Registernummer: 043/017OL
(33) Ljungberg B et al. Eur Urol, 2015; 67 (5):913-24
(34) Escudier B et al. Ann Oncol 2016; 27: v58-v68
(35) Verfügbar unter http://www.nccn.org
(36) Michel MS et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 4): abstr 393
(37) Wilhelm SM et al. Cancer Res 2004;64:7099-7109
(38) Eichelberg C et al. ESMO 2014: Poster 835P
(39) Bayer: Data on file
 
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