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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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22. Februar 2017

Sichelzell-, Thalassämien und unbekannte vererbte Anämieformen: Neue diagnostische Strategien – gezielte Behandlung

Diagnostik und Therapie angeborener Anämien bei Kindern, die durch Eisenstoffwechselstörungen ausgelöst werden, konnten am Zentrum für Kinder und Jugendmedizin in den letzten 6 Jahren entscheidend ausgebaut werden. Angeborene Anämien sind eine sehr heterogene Erkrankungsgruppe, die durch viele verschiedene, teils seltene genetische Defekte hervorgerufen werden.
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Im Rahmen des von der Dietmar Hopp Stiftung geförderten Projekts etablierte das Wissenschaftler- und Ärzteteam um Prof. Dr. Martina Muckenthaler und Prof. Dr. Andreas Kulozik im Rahmen einer Spezialsprechstunde hochspezifische diagnostische Verfahren sowie das erbgutweite Screening nach noch unbekannten genetischen Ursachen. Die Auswirkungen der auf diese Weise identifizierten Fehler im Erbgut werden vorerst in Zell- und Tiermodellen abgeklärt. Die daraus resultierenden Ergebnisse werden dann zukünftig für die Therapie der betroffenen Kinder herangezogen. Für die Behandlung der in bestimmten Ländern häufig auftretenden Sichelzellkrankheit und Thalassämien führte das Team die Transplantation mit blutbildenden Stammzellen von Fremdspendern ein. Seit 2010 wurden insgesamt zwölf junge Patienten mit schweren Erkrankungsformen auf diese Weise behandelt und geheilt.
 
Hochspezifische Diagnostik per DNA-Sequenzierung: Ganz bestimmte Merkmale im Erbgut der Patienten weisen auf eine Sichelzellanämie hin. ©Universitätsklinikum Heidelberg
Hochspezifische Diagnostik per DNA-Sequenzierung: Ganz bestimmte Merkmale im Erbgut der Patienten weisen auf eine Sichelzellanämie hin. ©Universitätsklinikum Heidelberg


„Dank der Unterstützung durch die Dietmar Hopp Stiftung ist es uns gelungen, die Brücke von unseren erfolgreichen grundlagenwissenschaftlichen Vorarbeiten in die klinische Forschung und in die hochspezialisierte Versorgung zu schlagen“, sagt Professor Muckenthaler, Leiterin der Sektion Molekulare Medizin an der Klinik für Pädiatrische Onkologie, Hämatologie und Immunologie, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Heidelberg. „Mit dieser Strategie haben wir erhebliche Fortschritte in der Diagnose und Behandlung von angeborenen Anämien und Eisenstoffwechselstörungen erzielt. Insbesondere bei Patienten mit bisher unbekannten genetischen Defekten ließ sich so die Therapie entscheidend verbessern“, ergänzt Professor Kulozik, Ärztlicher Direktor der Klinik. Darüber hinaus wurde das Projekt mit der Spezialsprechstunde in das Einzelzentrum für seltene Bluterkrankungen des Zentrums für Seltene Erkrankungen am Universitätsklinikum Heidelberg integriert. In der Sprechstunde für angeborene Anämien betreut das interdisziplinäre Team jährlich ca. 100 Kinder und Jugendliche.

Stammzellen fremder Spender stellen funktionsfähiges Hämoglobin her

Angeborenen Anämien liegt häufig ein Defekt oder Mangel im Hämoglobin, dessen zentraler Bestandteil Eisen ist, zu Grunde. Beispiele sind die Sichelzellkrankheit und die Thalassämie, die häufigsten Erbkrankheiten weltweit. Die bislang einzige Therapie, die diese Erkrankungen heilen kann, ist die Stammzelltransplantation: Die Betroffenen erhalten blutbildende Zellen eines fremden Spenders, die fortan funktionsfähiges Hämoglobin bilden. Auch Störungen des Eisenstoffwechsels können Anämien zur Folge haben. Die genetischen Ursachen dieser Erkrankungen sind vielfältig, teils noch unbekannt und daher schwer zu diagnostizieren. Häufig kann der zugrundeliegende genetische Defekt nicht aufgeklärt werden, die Erkrankung ist dann nur schwer zu behandeln. Die Heidelberger Forscher diagnostizierten in den letzten Jahren mehrere Gendefekte mit Schlüsselrollen im Eisenstoffwechsel.

Im Rahmen des geförderten Projekts stellte das Team um Muckenthaler und Kulozik eine Auswahl diagnostischer Methoden zusammen, um die Krankheitsursachen angeborener Anämien möglichst schnell und zielführend zu identifizieren. Je nach Ausprägung der Erkrankung werden neben anderen Untersuchungen jeweils bestimmte, in Frage kommende Gene geprüft. Ergeben sich dabei keine Treffer, kann eine aufwändige, genomweite Analyse Aufschluss über die genetischen Hintergründe geben. „Bei rund einem Drittel dieser Patienten mit einer bis dato unbekannten Anämieform werden wir auf diese Weise fündig“, erklärt Prof. Muckenthaler. „Zum Teil gibt uns das bereits Hinweise auf die geeignete Therapie. Zusätzlich versuchen wir im nächsten Schritt, die durch diesen speziellen genetischen Defekt ausgelösten Krankheitsmechanismen in Zellkulturen oder im Tierversuch detailliert aufzuklären.“

Aderlass oder Transfusion – genetischer Defekt beeinflusst Therapie

Wie das Wissen um die genetischen Ursachen einer Anämie schon jetzt maßgeblichen Einfluss auf die Therapie hat, verdeutlichen folgende Beispiele: Bei einer kleinen Patientin fiel bei Geburt eine ausgeprägte Blutarmut und ein durch diese Belastung vergrößertes Herz auf. Die genetische Analyse ergab eine noch nicht beschriebene Veränderung an einer bestimmten Stelle des Erbguts (DMT1-Gen), die den Eisentransport behindert. Ohne diese exakte Diagnose wäre das Kind mit regelmäßigen Transfusionen behandelt worden. „Durch den gestörten Eisentransport hätte das allerdings zu einer lebensbedrohlichen Eisenüberladung in den Organen geführt. Durch die Gabe von EPO, das die Blutneubildung ankurbelt, haben sich die Blutwerte des Mädchens inzwischen normalisiert“, berichtet Professor Kulozik.

Bei einem anderen Kind, über das die Wissenschaftler aktuell in der Fachzeitschrift Haematologica berichten, wurde im Alter von drei Monaten eine Anämie diagnostiziert, die sich durch die Gabe von Eisen noch verschlechterte. Der Junge erhielt daraufhin Transfusionen. Mit 18 Monaten trat anhaltendes Fieber auf. Die Untersuchungen ergaben, dass bei dem Patienten der Abbau des roten Blutfarbstoffs durch das Enzym Hämoxygenase 1 gestört ist. Eisenzufuhr und Transfusionen sind für den Patienten Gift: Das überschüssige Hämoglobin führt zu einer Überaktivierung bestimmter Immunzellen, Fieber und chronischen Entzündungen, wie das Heidelberger Team zeigte. Nachdem die überschießende Immunreaktion des Kindes medikamentös eingedämmt wurde, helfen ihm nun trotz Blutarmut regelmäßige Aderlässe.

Nun wollen die Wissenschaftler ein Register einrichten, in dem deutschlandweit Patienten mit angeborenen Anämien, Erkrankungsmerkmale, genetische Ursachen, Therapie und Therapieerfolg systematisch erfasst werden. „Ein solches Register bietet erstmals die Möglichkeit, mehrere Patienten mit seltenen Erkrankungstypen zu vergleichen, möglicherweise typische Konstellationen zu identifizieren und bei ungeklärter Ursache die Therapie entsprechend anpassen zu können“, so Muckenthaler.
Universitätsklinikum Heidelberg
 
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