Montag, 23. Oktober 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
27. Juni 2016

Sequenztherapie des mCRPC: Abirateronacetat firstline mit frühem Beginn

Nach aktuellen Daten vom ASCO Annual Meeting 2016 könnte künftig der Nachweis der Androgenrezeptor-Splicevariante AR-V7 Therapieentscheidungen beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) erleichtern. Doch ein solcher Test ist bislang nicht kommerziell verfügbar. Daher muss beispielsweise die Wahl der Erstlinientherapie des nicht oder mild symptomatischen mCRPC auf anderen Kriterien beruhen. Hierzu könnte nach weiteren Daten von dem Kongress die Verträglichkeit gehören, die in diesen Studien unter Zytiga® besser war als unter Enzalutamid.
Abirateronacetat (Zytiga®) plus Prednison/Prednisolon von Janssen und Enzalutamid, die antihormonellen Medikamente der neusten Generation, die heute laut Prof. Dr. Jürgen Gschwend, Direktor der Urologischen Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München am Klinikum rechts der Isar, in der Erstlinientherapie des nicht oder mild symptomatischen mCRPC oft zum Einsatz kommen, hatten in ihren Zulassungsstudien jeweils sehr gute Wirksamkeit gezeigt (1,2). Mangels Hinweisen auf eine überlegene Wirksamkeit einer der beiden Wirkstoffe müssen bei der Entscheidung zwischen den beiden andere Kriterien herangezogen werden.

Wie beginnen - Verträglichkeit

Nach aktuellen Daten vom diesjährigen Jahrestreffen der amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) könnten dies Unterschiede im Nebenwirkungsprofil der beiden Wirkstoffe sein, die auf eine bessere Verträglichkeit von Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon hindeuten (3,4). So zeigte eine retrospektive Analyse der Daten von 3.003 mCRPC-Patienten, dass 12 Monate nach Therapiebeginn unter Abirateronacetat (n=2.196) weniger Patienten ZNS-Nebenwirkungen sowie Fatigue entwickelt hatten als unter Enzalutamid (n=807) (3). Der Anteil mit ZNS-Nebenwirkungen lag bei 30,3% vs. 37,5% (p=0,005), der Anteil mit Fatigue betrug 25,0% vs. 28,6% (p=0,013). In einer aktuellen randomisierten Phase-II-Studie trat zudem 12 Wochen nach Therapiebeginn unter Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon im Vergleich zu Enzalutamid bei signifikant weniger Patienten eine Verschlechterung der Depression (4% vs. 19%, p=0,035) ein. Ihre Kognition verschlechterte sich im Trend seltener (2% vs. 13%, p=0,059) (4).

Zwei weitere Studien von dem Jahrestreffen bestätigten die gute kardiovaskuläre Verträglichkeit und Anwendbarkeit von Abirateronacetat (5,6). In einer prospektiven Analyse der Daten von 87 mCRPC-Patienten, die kardiovaskuläre Risikofaktoren oder Komorbiditäten sowie im Median über 9 Monate Abirateronacetat erhalten hatten, kamen die Autoren zu dem Schluss, dass der Androgenbiosynthese-Hemmer auch in dieser Patientengruppe mit guter Sicherheit und Verträglichkeit angewendet werden kann (5). Darüber hinaus gab es in einer prospektiven nicht-interventionellen Studie zur Adhärenz bei 127 mCRPC-Patienten, die mit Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon unter Alltagsbedingungen behandelt wurden, nach 3 und 6 Monaten nur eine geringe Rate von Therapieabbrüchen aufgrund von mangelnder Adhärenz (5,5% bzw. 7,9%) (6).

Wie beginnen - Sequenz

Nach den Ausführungen von Gschwend liefern zudem mehrere kleinere, meist retrospektive Studien erste Hinweise, dass bei der Sequenz Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon gefolgt von Enzalutamid die Folgetherapie ein besseres Ansprechen erzielen könnte als bei der umgekehrten Reihenfolge (7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18).

So lag in weit überwiegend retrospektiven Studien, die eine Größe von mindestens 30 Teilnehmern hatten und ausschließlich im Post-Chemotherapie-Setting vorgenommen wurden, bei Patienten, die in der mCRPC-Therapiesequenz mit Abirateronacetat gefolgt von Enzalutamid erhalten hatten, das PSA50-Ansprechen unter der zweiten Therapie im zweistelligen Bereich (10-29%) (8,9,10,11,12,13,14,15,16). In der Sequenz Enzalutamid gefolgt von Abirateronacetat waren die PSA50-Ansprechenraten unter der zweiten Therapie hingegen einstellig (4-8%) (17,18).

Die erste direkte Vergleichsstudie der beiden Sequenzen, die beim diesjährigen Genitourinary Cancers Symposium der ASCO (ASCO GU) vorgestellt wurde, zeigte ebenfalls Unterschiede in der Wirksamkeit (7). In der retrospektiven Analyse der Daten von 71 mCRPC-Patienten, die mit der Sequenz Abirateronacetat gefolgt von Enzalutamid (n=58) bzw. Enzalutamid gefolgt von Abirateronacetat (n=13) behandelt worden waren, ergab sich ein signifikanter Unterschied im kombinierten progressionsfreien Überleben unter beiden Therapielinien: Es sei unter Abirateronacetat gefolgt von Enzalutamid im Median 3,8 Monate länger gewesen als unter Enzalutamid gefolgt von Abirateronacetat, fasste Gschwend die Studie zusammen (median 16,3 vs. 12,5 Monate, Hazard Ratio (HR) 0,53, p=0,04) (7).

Um diese Daten zu erhärten und künftig bessere Aussagen zum sequentiellen Einsatz von Abirateronacetat und Enzalutamid zu ermöglichen, wird derzeit in einer prospektiven randomisierten Phase-II-Studie bei mCRPC-Patienten nach Versagen der chirurgischen oder medikamentösen Kastration mit LHRH-Agonisten/Antagonisten im Cross-over-Design das Ansprechen der Sequenz Abirateronacetat gefolgt von Enzalutamid – sowie umgekehrt – untersucht (19).

„Die Daten zur Sequenz und zur Verträglichkeit geben Hinweise dafür, bei mCRPC-Patienten, die für Abirateronacetat und Enzalutamid gleichermaßen infrage kommen, Abirateronacetat in der Erstlinie bevorzugt einzusetzen, erklärte Gschwend. Prof. Dr. Hubert Kübler, leitender Oberarzt an der Urologischen Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München am Klinikum rechts der Isar, verspricht sich zudem in Zukunft viel von einer Untersuchung der zirkulierenden Tumorzellen auf die Androgenrezeptorsplice-Variante AR-V7. Denn deren Vorliegen, sei es vor Beginn der Erstlinientherapie des mCRPC als auch beim Progress unter der antihormonellen Therapie, kann darauf hinweisen, dass die Patienten womöglich besser eine Chemotherapie erhalten sollten, weil AR-V7-positive Prostatakarzinome resistent gegenüber Abirateronacetat und Enzalutamid sind, Taxane hingegen ihre Wirksamkeit behalten (20). Derzeit ist laut Kübler jedoch noch kein kommerzieller AR-V7-Test für die Routineanwendung verfügbar.

Wann beginnen?

Kommt Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon beim nicht oder mild symptomatischen mCRPC in der Erstlinie zum Einsatz, profitieren die Patienten nach einer aktuellen hypothesengenerierenden Post-hoc-Analyse* womöglich besonders, wenn sie die Therapie eher früh im Rahmen der zugelassenen Indikation beginnen (21). In der Subgruppen-Analyse wurde auf Basis von Cox-Regressionsanalysen nach Prostatakarzinom-abhängigen Parametern gesucht, die einen signifikanten unabhängigen Einfluss auf das Überleben haben“, erklärte Gschwend. Dies waren der PSA-Wert, der Gleason-Score und der Schmerz, ermittelt anhand der Frage 3 des Brief Pain Inventory (BPI-SF). Basierend auf diesen Parametern wurden die Patienten zwei Gruppen zugeordnet: Die Günstige-Prognose-Gruppe (n=264) hatte keinen Schmerz (BPI-SF-Score: 0-1), einen PSA-Wert < 80 ng/ml und einen Gleason-Score < 8 zu Beginn. Die Ungünstige-Prognose-Gruppe (n=824) hatte milde Schmerzen (BPI-SF > 2) und/oder einen PSA-Wert > 80 ng/ml und/oder einen Gleason-Score > 8.

Nach der Analyse lag das Gesamtüberleben unter Abirateronacetat in der Günstige-Prognose-Gruppe bei 53,6 Monaten und konnte gegenüber Placebo signifikant um 11,8 Monate verlängert werden (vs. 41,8 Monate, HR 0,61, p=0,0055, je plus Prednison/Prednisolon). In der Ungünstige-Prognose-Gruppe erzielte Abirateronacetat ebenfalls eine signifikante Überlegenheit in Bezug auf das Gesamtüberleben, doch dieses war kürzer als in der Günstige-Prognose-Gruppe und der Unterschied zwischen beiden Studienarmen war geringer (31,2 vs. 28,4 Monate, HR 0,84, p=0,0321). „Die Analyse liefert Hinweise darauf, dass Patienten mit günstiger Prognose und früherem Beginn der Therapie mit Abirateronacetat besonders profitieren könnten“, so das Fazit von Gschwend. Seines Erachtens gilt dies vor allem für Patienten ohne Schmerzen und mit einem nur mäßig erhöhten PSA-Wert (< 80 ng/ml), weil der Gleason-Score in einer vorherigen Studie nicht prädiktiv für das Ansprechen von Abirateronacetat war und eine Reihe von weiteren Limitationen aufweist, so dass er im Behandlungsalltag kein zuverlässiger Prognosemarker ist (21,22). Gschwend hält jedoch weitere prospektive Studien für notwendig, um diese Ergebnisse zu untermauern. Zudem weist er daraufhin, dass die beobachteten Effekte auch durch die Selektion einer prognostisch günstigen Patientengruppe bedingt sein können.

* Die Post-hoc-Stratifizierungsanalyse ist eine hypothesengenerierende Stratifizierungsanalyse auf Basis von uni- und multivariaten Cox-Regressionsanalysen des finalen Datensets der COU-AA-302 mit dem Ziel, prognostische Parameter für die Therapieentscheidung beim mCRPC zu ermitteln. Prospektive Untersuchungen sind erforderlich, um diese Erkenntnisse zu validieren.
Janssen-Cilag
Literatur:
(1) Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): ?nal overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(2):152-60
(2) Beer TM, et al. Enzalutamide (ENZA) in men with chemotherapy-Naïve metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Final analysis of the phase 3 PREVAIL study. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 5036)
(3) Pilon D, et al. Assessment of central nervous system (CNS) and dose reduction events in patients treated with abiraterone acetate plus prednisone (AA+P) or enzalutamide (ENZ). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5078)
(4) Parimi S, et al. Effects of abiraterone (ABI) and enzalutamide (ENZA) on cognitive impairment and depressive symptoms in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5059)
(5) Prati V et al. Prospective evaluation of the cardiovascular safety profile of abiraterone acetate (AA) in mCRPC patients (pts). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr e16534)
(6) Suttmann H, et al. Prospective, non-interventional study on the influence of adherence measures on the therapy with abiraterone acetate (AA) + prednisone/prednisolone (P) in patients with metastatic, castration resistant prostate carcinoma. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr e16525)
(7) Maughan BL, et al. Optimal sequencing of enzalutamide and abiraterone in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 2S; abstr 308)
(8) Bianchini D, et al. Antitumour activity of enzalutamide (MDV3100) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) pre-treated with docetaxel and abiraterone. Eur J Cancer. 2014;50(1):78-84
(9) Azad AA, et al. Efficacy of enzalutamide following abiraterone acetate in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer patients. Eur Urol. 2015;67(1):23-9
(10) Schmid SC, et al. Enzalutamide after docetaxel and abiraterone therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer. Adv Ther. 2014;31(2):234-41
(11) Brasso K, et al. Enzalutamide Antitumour Activity Against Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Previously Treated with Docetaxel and Abiraterone: A Multicentre Analysis. Eur Urol. 2015;68(2):317-24
(12) Badrising S, et al. Clinical activity and tolerability of enzalutamide (MDV3100) in patients with metastatic, castration-resistant prostate cancer who progress after docetaxel and abiraterone treatment. Cancer. 2014;120(7):968-75
(13) Badrising SK, et al.: Prognostic parameters for response to enzalutamide after docetaxel and abiraterone treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer patients; a possible time relation. The Prostate. 2016;76(1):32-40
(14) Caffo O, et al. Clinical outcomes of castration-resistant prostate cancer treatments administered as third or fourth line following failure of docetaxel and other second-line treatment: Results of an Italian multicentre study. Eur Urol. 2015;68:147–53
(15) Schrader AJ, et al. Enzalutamide in castration-resistant prostate cancer patients progressing after docetaxel and abiraterone. Eur Urol. 2014;65(1):30-6
(16) Cheng HH, et al. Activity of enzalutamide in men with metastatic castration-resistant prostate cancer is affected by prior treatment with abiraterone and/or docetaxel. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2015;18:122–7
(17) Loriot Y, et al. Antitumour activity of abiraterone acetate against metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel and enzalutamide (MDV3100). Ann Oncol. 2013;24(7):1807-12
(18) Noonan KL, et al. Clinical activity of abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after enzalutamide. Ann Oncol. 2013;24(7):1802-7
(19) https://clinicaltrials.gov (NCT02125357)
(20) Antonarakis EA, et al. Androgen Receptor Splice Variant 7 and Efficacy of Taxane Chemotherapy in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. JAMA Oncol. 2015;1(5):582-91
(21) Miller K, et al. The Phase 3 COU-AA-302 Study of Abiraterone Acetate in Men With Chemotherapy-Naïve Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Stratified Analysis Based on Pain, Prostate-Specific Antigen and Gleason Score. EAU-Kongress 2016, 11.-15.3.2016, München: Poster 775
(22) Fizazi K, et al. Does Gleason score at initial diagnosis predict efficacy of abiraterone acetate therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer? An analysis of abiraterone acetate phase III trials. Ann Oncol. 2016;27(4):699-705
 
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!



Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CUP
NET
CML
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs