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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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09. Oktober 2013

Screening mit Erfolg - Neue Inhibitoren für Notch-Signalweg entdeckt

Der Notch-Signalweg spielt bei vielen Entwicklungsprozessen eine wichtige Rolle. Funktioniert er nicht richtig, kann Krebs entstehen. Zum besseren Verständnis dieses Signalweges durchsuchten Wissenschaftler vom Leibniz-Institut für Altersforschung in Jena gezielt riesige Substanzbanken. Mit Hilfe mikroskopischer Screening-Methoden gelang es in Zusammenarbeit mit Chemikern und Pharmazeuten der Universität Jena aus 17.000 Verbindungen 5 Substanzen herauszufinden, die eine Wirkung auf den Notch-Signalweg haben. Möglicherweise ergeben sich hieraus neue Ansatzpunkte für zielgerichtete Therapiestrategien bei Notch-initiierten Erkrankungen.

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Mittels Rezeptoren und den daran gekoppelten Signalwegen reagieren Zellen auf äußere Reize. So können bereits Einzeller durch Regulation ihres Stoffwechsels auf Veränderungen der Umwelt reagieren und somit ihr Überleben sichern. Auch für Mehrzeller - wie Tiere und Menschen - sind Rezeptoren und ihre Signalwege von essentieller Bedeutung und wichtiger Bestandteil bei der Verarbeitung verschiedener Signale (z.B. Hormone) und äußerer Reize (z.B. Gerüche). Zusätzlich haben Mehrzeller Mechanismen entwickelt, mit denen Zellen über Rezeptoren direkt untereinander kommunizieren können.

Einer dieser wichtigen Signalwege, über den Zellen in Tieren und Menschen miteinander kommunizieren, ist der Notch-Signalweg. "Notch ist ein für zahlreiche Entwicklungs- und Differenzierungsvorgänge in unserem Körper essentieller Rezeptor, z.B. bei der Bildung neuer Blut- oder Darmzellen", erläutert Dr. Christoph Kaether, Leiter der Arbeitsgruppe Membrantransport am Leibniz-Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena. "Störungen des Signalweges rufen eine Vielzahl von Erkrankungen hervor und sind auch an der Entstehung zahlreicher Krebsarten beteiligt", so Kaether weiter.

Bei der Untersuchung des Notch-Signalweges durchforsteten die Jenaer Forscher gezielt eine Sammlung von wirkstoffähnlichen Substanzen, die diesen Signalweg beeinflussen könnten. Im Rahmen eines Projektes der Leibniz-Gemeinschaft stellte das Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie in Berlin die ChemBioNet-Substanzbank mit 17.000 Verbindungen zur Verfügung. Mittels am FLI entwickelter automatisierter Mikroskopie gelang es den Wissenschaftlern, daraus einige neue Substanzen zu identifizieren, die den Notch-Signalweg beeinflussten.

"Wir sind froh, mit diesem neuen Ansatz so interessante Substanzen identifiziert zu haben", erzählt Dr. Andreas Krämer, Postdoc in der Arbeitsgruppe Kaether, "denn solche sogenannten "Screenings" sind einer Suche nach einer Nadel im Heuhaufen nicht unähnlich". "Besonders spannend für uns ist eine der Verbindungen, die ein neuartiges Wirkspektrum zeigt", so Krämer weiter. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass diese Verbindung den Export von Notch und anderen Proteinen aus dem endoplasmatischen Retikulum an ihren eigentlichen Bestimmungsort unterbindet. Für diese Wirkung ist die "FLI-06" genannte Verbindung das erste bekannte Beispiel überhaupt.

Zur genauen Untersuchung der aufgefundenen Substanzen und deren biologischer Wirkung arbeiteten die Forscher des FLI eng mit den Chemikern um Prof. Dr. Hans-Dieter Arndt und den Pharmazeuten um Prof. Dr. Oliver Werz an der Friedrich-Schiller-Universität Jena zusammen. "Bei solchen grundlegenden Untersuchungen in der Chemischen Biologie ist die Kontrolle über die molekulare Struktur und die Reinheit der Substanzen ein ganz wichtiger Aspekt", ergänzt Prof. Arndt. Das Team um Prof. Dr. Christoph Englert, Leiter der Arbeitsgruppe Molekulare Genetik am FLI, erbrachte anschließend mit seinen Versuchen am Modellorganismus Zebrafisch den wichtigen Beleg, dass die "im Reagenzglas" an einzelnen Zellen gefundene Wirkung auf den Notch-Signalweg auch im lebenden Organismus nachweisbar ist.

"Unsere Studie ist ein hervorragendes Beispiel dafür, wie die heutige Forschung von interdisziplinärer und einrichtungsübergreifender Zusammenarbeit profitiert. Das gelingt gerade am Standort Jena ganz prima", betont Dr. Kaether, Initiator der Studie. Ein Patentantrag wurde bereits gestellt. In Kooperation mit den Chemikern und Pharmazeuten der Friedrich-Schiller-Universität möchten die Forscher des FLI jetzt die Eigenschaften von FLI-06 weiter ergründen und verbessern. "Mit FLI-06 haben wir aber schon jetzt die Möglichkeit, die sehr ungenügend verstandenen Prozesse im endoplasmatischen Retikulum wesentlich besser untersuchen zu können. Darüber hinaus könnten weitere Untersuchungen neue Ansatzpunkte für Erkrankungen liefern, an denen Notch beteiligt ist", hoffen die Wissenschaftler.
Die Forschungsergebnisse erschienen in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Nature Chemical Biology online am 29.09.2013.

Literaturhinweis:
Krämer A, Mentrup T, Kleizen B, Rivera-Milla E, Reichenbach D, Enzensperger C, Nohl R, Täuscher E, Görls H, Ploubidou A, Englert C, Werz O, Arndt HD, Kaether C. Small molecules intercept Notch signaling and the early secretory pathway. Nat. Chem. Biol. 2013, doi: 10.1038/nchembio.1356.
Nat. Chem. Biol. 2013, doi: 10.1038/nchembio.1356

Quelle: Leibniz-Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
 
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