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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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13. März 2015

Sarkomkonferenz 2015: Bei Patienten mit GIST ist eine dreijährige Therapie mit Imatinib Standard in der Adjuvanz

Für Patienten mit lokal resezierbaren, c-KIT-positiven gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die nach der Tumorresektion ein hohes Rezidivrisiko haben, ist eine mindestens dreijährige adjuvante Therapie mit Imatinib Behandlungsstandard (1). Ob eine Verlängerung der Imatinib-Behandlung um weitere 24 Monate über diesen Therapiestandard hinaus das rezidivfreie Überleben verlängern kann, soll die in Kürze beginnende SSGXXII-Studie untersuchen (2). Voraussetzungen für eine adjuvante Therapie mit Imatinib sind eine vorangegangene Mutationsanalyse und Risikostratifizierung (3,4,5).

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Maligne Weichteiltumoren zählen zu den seltenen bösartigen Erkrankungen. Dank der bemerkenswerten Fortschritte in der Behandlung von c-KIT-positiven gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) sind die Weichgewebssarkome in den letzten Jahren insgesamt stärker in den Fokus des klinischen Interesses gerückt. Im Rahmen der fünften Sarkomkonferenz, die in diesem Jahr in Münster/Westfalen stattfand, berichtete PD Dr. Peter Reichardt, Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg im HELIOS Klinikum Berlin-Buch, über Studien und bereits etablierte Behandlungsstandards bei Patienten mit GIST. Der Onkologe führte aus, dass die Leitlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO) für Patienten mit primär operablem GIST und hohem postoperativem Rezidivrisiko eine dreijährige adjuvante Therapie mit 400 mg/Tag Imatinib als Standard empfehlen (1).

Zudem empfehlen die Leitlinien der ESMO standardmäßig bei allen GIST-Patienten eine Mutationsanalyse durchzuführen, da diese einen prädiktiven Wert für das Ansprechen auf den molekular zielgerichteten Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib (Glivec®) sowie eine prognostische Aussagekraft hat. Zusätzlich raten die Leitlinien dazu, bei allen Patienten nach Resektion des Primärtumors eine Stratifizierung des Rezidivrisikos vorzunehmen (1).

Dreijährige versus einjährige adjuvante Therapie

Die Empfehlung der ESMO zu einer dreijährigen adjuvanten Therapie mit Imatinib beruht auf den Ergebnissen der prospektiven, randomisierten skandinavisch-deutschen Phase-III-Studie SSGXVIII/AIO (Scandinavian-Sarcoma-Group-Studie 18/Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie) (6). In dieser Studie wurden 400 Patienten mit c-KIT-positivem GIST und hohem Rezidivrisiko nach kompletter Tumorresektion entweder über 12 oder 36 Monate offen mit 400 mg/Tag Imatinib behandelt. Fünf Jahre nach Therapiebeginn waren 65,5% der Patienten unter der dreijährigen im Vergleich zu 47,9% unter der einjährigen Imatinib-Behandlung rezidivfrei (HR: 0,46; 95%-KI 0,32-0,65; p<0,001). Darüber hinaus wurde durch die 36- im Vergleich zur 12-monatigen Imatinib-Therapie nach fünf Jahren ein signifikant längeres Gesamtüberleben beobachtet, wobei sich das Sterberisiko mehr als halbiert hatte, betonte Dr. Reichardt (92,0% vs. 81,7%; HR: 0,45; 95%-KI 0,22-0,89; p=0,019) (6).

Optimale Therapiedauer wird überprüft

Wie der Onkologe ergänzend berichtete, werden im Sommer 2015 die 7-Jahres-Daten der SSGXVIII/AIO-Studie erwartet. Schon bei Betrachtung der zurzeit vorliegenden Daten sei erkennbar, dass nach der Beendigung der Imatinib-Therapie in beiden Behandlungsarmen der Anteil der Patienten ohne Rezidiv mit der Zeit stark abnimmt. Diese Beobachtung lässt laut Dr. Reichardt vermuten, dass eine länger als 36 Monate dauernde adjuvante Therapie im Hinblick auf die Rezidivvermeidung möglicherweise vorteilhaft sein könnte. In der internationalen Phase-III-Multizenterstudie SSGXXII, die in den nächsten Monaten gestartet wird, werde daher geprüft, ob die Fortsetzung der Imatinib-Behandlung um weitere 24 Monate über den Therapiestandard 36 Monate hinaus, das rezidivfreie Überleben bei Patienten mit primär operablen GIST und hohem Rezidivrisiko verlängern kann (2).

Hohe Rezidivrate bei intermediärem oder hohem Risiko

Insgesamt erleiden fast zwei Drittel (62%) der Patienten mit primären, lokal resezierbaren GIST nach der Tumorentfernung im Laufe der Zeit ein Rezidiv, bei Hochrisikopatienten sind es nach fünf Jahren sogar 80% (7). Nachgewiesen werden konnte, dass Patienten mit intermediärem oder hohem Rezidivrisiko von einer adjuvanten Imatinib-Behandlung im Vergleich zu keiner Therapie von einem signifikant längerem rezidivfreiem Überleben profitieren (95% vs. 72% bei Patienten mit intermediärem Risiko; 85% vs. 31% bei Patienten mit hohem Risiko; p<0,001; nach drei Jahren) (8). Um nach kompletter Resektion des Primärtumors, die richtige Strategie für die Nachsorge treffen zu können, sollte generell eine Risikostratifizierung erfolgen (1). Derzeitiger Standard bei der Risikoeinschätzung lokaler GIST ist die Klassifikation nach Miettinen und Lasota (3,4). Prognostisch relevant ist neben den Kriterien Tumordurchmesser und Mitoserate die Lokalisation des Tumors im Mesenchym. Rupturierte GIST bedingen, unabhängig von allen anderen Faktoren, immer ein höheres Rezidivrisiko. Professor Dr. Heikki Joensuu von der Universität Helsinki (Finnland), stellte ergänzend eine weitere Möglichkeit zur Risikoklassifikation von Patienten mit lokalisierten GIST vor, die sogenannten "Konturkarten" oder "Heatmaps" (5). Das sind Koordinatensysteme, in denen der Mitoseindex und die Tumorgröße als kontinuierliche, nicht-lineare Variablen enthalten sind. Eine Tumorruptur wird zusätzlich zur Tumorgröße getrennt berücksichtigt. Diese Karten werden gegen eine Referenzreihe, basierend auf einem GIST-Patientenpool der keine adjuvante Therapie erhielt, validiert (1).

Mutationsanalyse zur Prädiktion und Prognoseabschätzung

Bei 80% bis 90% der Patienten mit GIST können Mutationen im c-KIT-Gen nachgewiesen werden (9). Mutationen im PDGFRA (Platelet-Derived Growth Factor Receptor α)-Gen treten bei ca. 5% bis 7% der Patienten auf (10). Bekannt ist, dass die Imatinib-Gabe in der Subgruppe der Patienten mit c-KIT-Genmutation im Bereich des Exons 11 - der mit Abstand häufigsten Mutation dieses Gens - besonders wirksam ist. Die c-KIT-Exon-11-Mutation ist zudem ein unabhängiger prognostischer Faktor. Dementsprechend ist es wichtig, durch eine Mutationsanalyse diejenigen Patienten zu identifizieren, die Mutationen aufweisen und damit von einer adjuvanten Target-Therapie mit Imatinib profitieren können. Patienten mit fortgeschrittenen GIST und einer entsprechenden Mutation sollten mit 400 mg/Tag des Tyrosinkinase-Inhibitors behandelt werden. Liegt eine Mutation im Exon 9 des c-KIT-Gens vor, beträgt die empfohlene initiale Dosis 800 mg/Tag Imatinib, da diese Subgruppe unter einer höheren Dosis eine höhere Remissionsrate und ein längeres rezidivfreies Überleben erreicht (11).
Weitere Informationen finden Sie auf der Website www.leben-mit-gist.de.

Literaturhinweise:
(1) ESMO/European Sarcoma Network Working Group et al.: Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014; 25(Suppl 3): iii21-iii26.
(2) http://apps.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=EUCTR2014-000898-39-FI. Zuletzt aufgerufen am: 05.03.2015.
(3) Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol 2006; 23:70-83.
(4) Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006; 130:1466-1478.
(5) Joensuu H et al.: Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumour after surgery: an analysis of pooled population-based cohorts. Lancet Oncol 2012; 13:265-274.
(6) Joensuu H et al.: One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial. JAMA 2012; 307:1265-1272.
(7) Rutkowski P et al.: Risk criteria and prognostic factors for predicting recurrences after resection of primary gastrointestinal stromal tumor. Ann Surg Oncol 2007; 14:2018-2027.
(8) Li J et al.: Post-operative imatinib in patients with intermediate or high risk gastrointestinal stromal tumor. Eur J Surg Oncol 2011; 37:319-324.
(9) Lasota j, Miettinen M. KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Semin Diagn Pathol 2006; 23: 91-102.
(10) https://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/gastrointestinale-stromatumore-gist. Zuletzt aufgerufen am: 05.03.2015.
(11) Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST). Comparison oft wo doses of imatinib fort he treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients. J Clin Oncol 2010; 28:1247-1253.

Quelle: Novartis
 
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