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14. Dezember 2014

SABCS 2014: Daten zu Pembrolizumab bei Patientinnen mit dreifach Rezeptor-negativem Brustkrebs

MSD hat erste Studienergebnisse zu Pembrolizumab vorgestellt, die ein Gesamtansprechen von 18,5% (n=5/27) bei PD-L1 positivem, fortgeschrittenem, dreifach rezeptornegativem und zumeist mehrfach chemotherapeutisch vorbehandeltem Brustkrebs zeigen. Die Auswertung erfolgte nach RECIST v1.1 in einer zentralen Bewertung. Zum Zeitpunkt der Auswertung war die Dauer des medianen Ansprechens aus der Phase-Ib-Studie KEYNOTE-012 mit drei von fünf Respondern unter 11-monatiger oder längerer Therapie (15 bis 40+ Wochen) noch nicht erreicht. Für die erste Jahreshälfte 2015 ist eine Phase-II-Studie (KEYNOTE-086) geplant.

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Die Daten stammen aus einer Kohorte der laufenden KEYNOTE-012-Studie, in der Pembrolizumab (10 mg/kg, zweiwöchentlich) als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem dreifach rezeptornegativem Brustkrebs (TNBC) untersucht wurde und deren Tumor positiv auf PD-L1 getestet wurde (n=32). Als PD-L1 positiv wurden Tumore gewertet, wenn die Färbung im MSD eigenen immunhistochemischen (ICH) Studien-Assay im Stroma oder bei > 1% der Tumorzellen erfolgte. In der Studie wurden 58% der gescreenten Patienten positiv bezüglich einer PD-L1-Expression ermittelt. Die meisten der in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten bereits zwei oder mehr Chemotherapien zur Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten, eine neo-adjuvante oder adjuvante Therapie zuvor 87,5%.  

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 18 Wochen (7 bis 32 Wochen). In der Studie zeigte sich bei 33% der Patienten unter Pembrolizumab ein Schrumpfen des Tumors. Nach sechs Monaten lag die Rate mit progressionsfreiem Überleben bei 23,3%.   Die Nebenwirkungen waren konsistent mit früher berichteten Daten zur Sicherheit von Pembrolizumab. Die häufigsten Nebenwirkungen (Auftreten bei > 5% der Patienten) beinhalteten Gelenkschmerzen (n=6), Fatigue (n=5), Myalgie (n=5), Übelkeit (n=5), erhöhte ALT (n=2), erhöhte AST (n=2), Diarrhoe (n=2), Erythem (n=2) und Kopfschmerz (n=2). Nebenwirkungen Grad 3-5 ereigneten sich insgesamt bei fünf Patienten und schlossen Anämie, disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC), Kopfschmerzen, aseptische Meningitis, niedriges Fibrinogen und Fieber ein.

Zwei Patienten beendeten die Therapie mit Pembrolizumab wegen Nebenwirkungen. Es wurde ein therapiebezogener Todesfall aufgrund von DIC in Kombination mit Thrombozytopenie und erniedrigtem Fibrinogen bei einem Patienten mit schnell fortschreitender Erkrankung berichtet.  
 

Antitumor Aktivität mit Pembrolizumab bewertet mit den Response Evaluation Kriterien in Solid Tumors (RECIST) v1.1 in der zentralen Bewertung*:
Auf Antwort auswertbare Patienten (n=27)a Gesamtansprechrate (ORR), n (%) 5 (18,5%) Bestes Gesamtansprechen, n (%) Komplettes Ansprechenb 1 (3,7%) Partielles Ansprechenb 4 (14,8%) Stabile Erkrankung 7 (25,9%) Fortschreitende Erkrankung 12 (44,4%) Keine Bewertungc 3 (11,1%) *Zeitpunkt der Auswertung: 10. November 2014.

a Schließt Patienten mit messbarer Erkrankung zu Studienbeginn ein, die >1 eine Dosis Pembrolizumab und >1 Scan nach Studienbeginn erhalten haben oder die Therapie wegen Fortschreiten der Erkrankung oder einer Nebenwirkung beendeten. Fünf Patienten wurden ausgeschlossen, da sie überhaupt keine Untersuchung über die zentrale Bewertung (n=2) oder zu Beginn der Studie keine messbare Erkrankung in der zentralen Bewertung (n=3) hatten.

b Nur bestätigtes Ansprechen.

c "Keine Bewertung" bezeichnet Patienten, die die Therapie vor der ersten Untersuchung nach der Eingangsuntersuchung wegen Fortschreiten der Erkrankung oder Nebenwirkungen beendeten.

KEYNOTE-012 ist eine laufende, multizentrische, nicht-randomisierte Phase-1b-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und anti-Tumor-Wirksamkeit einer Monotherapie mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem TNBC, fortgeschrittenem Kopf- und Halstumor, fortgeschrittenem Blasenkrebs oder fortgeschrittenem Magenkrebs. Die primären Endpunkte der Studie beinhalten Sicherheit, Verträglichkeit und die anti-Tumor-Aktivität (gemessen mit RECIST v1.1 gemessen in einer unabhängigen zentralen Bewertung)  bei PD-L1 positiven Tumoren; die sekundären Endpunkte umfassen progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und die Dauer des Ansprechens.  

"Dieses Jahr hat MSD sein immunonkologisches Programm deutlich vorangebracht und neue Daten zu Pembrolizumab bei sieben verschiedenen Krebsarten, einschließlich dieser ersten Ergebnisse bei dreifach negativem Brustkrebs, vorgestellt", so Alise Reicin, Vice President Oncology, MSD Laboratories. "Diese frühen Daten mit Pembrolizumab zeigen ein Ansprechen bei einem der aggressivsten Formen von Brustkrebs und außerdem unser Verständnis für die Rolle des PD-1 Signalweges bei dieser Erkrankung. Unsere für die erste Jahreshälfte 2015 geplante Phase-2-Studie wird ein wichtiger nächster Schritt für unser klinisches Programm im Bereich Brustkrebs."

Pembrolizumab Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Interaktion zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Durch die Bindung an den PD-1-Rezeptor und die Blockierung der Interaktion mit den Rezeptor-Liganden hebt Pembrolizumab die Hemmung des PD-1-vermittelten Signalwegs der Immunantwort einschließlich der antitumoralen Immunantwort auf.

Pembrolizumab ist bisher in den USA unter dem Namen KEYTRUDA® zugelassen zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom und Tumorprogression nach Vorbehandlung mit Ipilimumab und einem BRAF-Inhibitor (bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation). Diese Indikation wurde über ein beschleunigtes Verfahren und aufgrund der Tumor-Response-Rate und der Dauer der Antwort zugelassen. Eine Verbesserung des Überlebens oder erkrankungsbezogener Symptome konnte bisher nicht gezeigt werden.  Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von Bestätigung und Beschreibung des klinischen Nutzens in konfirmatorischen Untersuchungen abhängen. Die europäische Zulassung ist beantragt.

Quelle: SABCS 2014, MSD
 
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