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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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19. Juni 2017

Radiojod-refraktär differenziertes Schilddrüsenkarzinom im Fokus der Experten beim DGE-Kongress

Auf dem diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie in Würzburg war das Schilddrüsenkarzinom ein Schwerpunkt des wissenschaftlichen Programmes und des Patienteninformationstages. Experten diskutierten dabei unter anderem über neue Therapiekonzepte des Radiojod-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms.
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In Deutschland erkranken nach Schätzungen des Robert-Koch-Instituts jährlich etwa 7.000 Menschen an Schilddrüsenkrebs, wobei es sich bei über 90% der Erkrankungsfälle um ein differenziertes Schilddrüsenkarzinom handelt (papilläres, follikuläres und schlecht differenziertes Schilddrüsenkarzinom). Diese Form des Schilddrüsenkrebses kann meistens mit multimodalen Therapiekonzepten, die eine Entfernung der Schilddrüse, eine Hormonsubstitution und eine Radiojod-Therapie beinhalten, erfolgreich behandelt werden, sodass die Zehn-Jahres-Überlebensrate hier über 90% beträgt. Für Patienten mit Fernmetastasen, die nicht oder nicht mehr auf eine Radiojod-Therapie ansprechen, verringert sich jedoch die Zehn-Jahres-Überlebensrate dramatisch auf nur noch ca. 10%. Deshalb gibt es für Patienten mit einem Radiojod-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinom (radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer – RRDTC) einen dringenden Bedarf an effektiven Therapien (1, 2).

Wirksame Therapie für Patienten mit RR-DTC etabliert

Das zunehmende Wissen über Tumorgenese und -pathologie hat in den letzten Jahren zur Erforschung und klinischen Erprobung wirksamer Substanzen geführt, die auf molekularer Ebene zielgerichtet das Tumorwachstum hemmen können (zielgerichtete Therapien). Von diesem medizinischen Fortschritt profitieren jetzt auch RR-DTC-Patienten. Beim Kongress wurde diese Entwicklung im Rahmen der Plenarvorträge „Endocrine Tumors: new targets – from bench to bed and back“ erörtert und die aktuelle Datenlage in dem Seminar "Radioiodine refractory thyroid cancer: What was achieved, what are the new targets?” vorgestellt:

In der doppelblinden klinischen Phase-III-Studie SELECT (Study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) wurden die klinische Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil des Multikinase-Inhibitors Lenvatinib (Lenvima®) beim fortgeschrittenen/metastasierten RR-DTC überprüft. Lenvatinib konnte das mediane progressionsfreie Überleben (progression-free survival - PFS) im Vergleich zum Placebo auf etwa das Fünffache verlängern (18,3 vs. 3,6 Monate; Hazard Ratio HR 0,21; 99% KI 0,14-0,31; p<0,001). Mehr als 64% der Patienten sprachen auf die Lenvatinib-Therapie an und zeigten eine partielle oder komplette Remission (63,2% bzw. 1,5%). Dabei war das Sicherheitsprofil akzeptabel und die therapiebedingten Nebenwirkungen meist gut beherrschbar (2). Im Vergleich mit anderen Multikinase-Inhibitoren zeigte Lenvatinib den größten klinisch relevanten PFS-Vorteil und die höchste objektive Ansprechrate bei der Behandlung des fortgeschrittenen/metastasierten RR-DTC (3).

Aufgrund dieser überzeugenden Daten ist Lenvatinib seit  Mai 2015 in der Europäischen Union unter dem Markennamen Lenvima® zur Behandlung von Erwachsenen mit einem progressiven, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten differenzierten (papillären/follikulären/Hürthle-Zell) Schilddrüsenkarzinom, das nicht auf eine Radiojod-Therapie angesprochen hat, zugelassen (4) und hat sich seitdem als feste Größe bei der Behandlung des RR-DTC etabliert. In einer aktualisierten Analyse der SELECT-Studie konnte der klinisch relevante PFS-Vorteil von Lenvatinib bestätigt werden, er betrug 19,4 gegenüber 3,7 Monaten mit Placebo (HR 0,24; 99% KI 0,17-0,35; p<0,0001). Das mediane Therapieansprechen hatte zum Zeitpunkt des Datenschnitts eine Dauer von 2,5 Jahren erreicht (5).

Neue Therapiekonzepte für das fortgeschrittene RR-DTC

Lenvatinib ist in der europäischen Union seit August 2016 unter dem Markennamen Kisplyx® in Kombination mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus auch zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (NZK) bei Erwachsenen nach vorheriger anti-VEGF-Therapie zugelassen (4). Mit dieser Kombinationstherapie konnte im Vergleich zu beiden Monotherapien ein verlängertes PFS und Gesamtüberleben sowie eine höhere Ansprechrate bei Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem NZK erreicht werden (6). Das Konzept der synergistisch verstärkten anti-Tumor-Aktivität einer Kombinationstherapie soll nun auch für RR-DTC-Patienten eruiert werden: Seit April diesen Jahres wird in einer klinischen Phase-II-Studie die Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab bei der Behandlung des nicht resezierbaren, metastasierten oder wiederkehrenden RR-DTC überprüft. Die Patienten erhalten in 21-tägigen Zyklen oral Lenvatinib einmal täglich an den Tagen 1-21 und intravenös Pembrolizumab für 30 min an Tag 1 für bis zu 19 Zyklen. Als primäres Studienziel wird untersucht, ob die Kombinationstherapie das Tumoransprechen verbessert. Darüber hinaus werden unter anderem das PFS, das Gesamtüberleben sowie das Sicherheitsprofil analysiert (7).

Ein weiterer  Ansatz zur Behandlung des RR-DTC, der in Würzburg thematisiert wurde, beinhaltet die Wiederherstellung der Radiojod-Aufnahmefähigkeit der Zellen (Re-Induktion der Radiojod-Akkumulationsfähigkeit). Der Verlust der Radiojod-Aufnahmefähigkeit resultiert aus einer verringerten Expression des Natrium-Jodid-Symporters (NIS), eines Membranproteins, das die Aufnahme von Jod in die Schilddrüse vermittelt. Die verringerte NIS-Expression führt zu einer verminderten bis fehlenden Jod-Aufnahme und damit zum Versagen einer Radiojod-Therapie. Antagonisten von MAPK (mitogen-activated protein kinase)-Signalwegen konnten in präklinischen Modellen die NIS-Expression erhöhen und in ersten klinischen Studien die Aufnahmefähigkeit von Radiojod bei der Mehrheit der behandelten RR-DTC-Patienten wiederherstellen. (8, 9, 10, 11, 12) Der Einsatz von MAPK-Inhibitoren könnte somit bald eine weitere Komponente der RR-DTC-Therapie darstellen.

Molekulare Marker als prognostischer Faktor

Im Rahmen des Endokrinologie-Kongresses wurde auch die Bedeutung von molekularpathologischen Analysen für die Prognose und Behandlung von Schilddrüsenkarzinomen diskutiert. Von anderen Krebserkrankungen weiß man, dass bestimmte Genveränderungen, die im Tumorgewebe detektiert werden können, prognostisch relevant sind und für bestimmte Behandlungsoptionen diskriminieren. Seit einiger Zeit wird in den endokrinologischen Fachkreisen debattiert, welche Bedeutung molekulare Marker für die Prognose eines Schilddrüsenkarzinoms haben. In einer großen Meta-Analyse, in die Daten von über 17.000 Patienten mit papillärem Schilddrüsenkarzinom aus 35 Studien eingeschlossen wurden, zeigten Patienten mit einer TERT-Promotor-Mutation ein signifikant verringertes krankheitsspezifisches Überleben (HR = 7,64; 95% KI 4,00–14,61) und krankheitsfreies Überleben (HR = 2,98; 95% KI 2,27-3,92). Dagegen waren BRAF-Mutationen mit einem signifikant erhöhten Rezidivrisiko assoziiert (HR = 1,63; 95% KI 1,27- 2,10) (13). Ob bzw. welche genetischen Veränderungen für die Prognose des RR-DTC relevant sein könnten, wird derzeit unter Endokrinologen diskutiert (14, 15, 16). Umfassende Datenanalysen könnten hier zukünftig die Prognose und die Feinabstimmung von personalisierten Therapiekonzepten verbessern.
Eisai
Literatur:
(1) Krebsregister des Robert-Koch-Instituts Berlin, http://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Schilddruesenkrebs/schilddruesenkrebs_inhalt. (Zugriff am 31.03.2017)
(2) Schlumberger M et al. N Engl J Med 2015;372:621-30
(3) Spitzweg C et al. Dtsch Arztebl 2015; 112(39): (18);
(4) Fachinformation Lenvima, Stand: September 2016
(5) Gianoukakis AG et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 6089) (Poster ASCO 2016)
(6) Motzer RJ et al. Lancet Oncol. 2015 Nov;16(15):1473-82
(7) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02973997 (Zugriff am 31.03.2017)
(8) Spitzweg C et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Oct;2(10):830-42
(9) Spitzweg C, Morris JC. Clin Endocrinol (Oxf). 2002 Nov;57(5):559-74
(10) Schmidt A et al. Arch Endocrinol Metab. 2017 Jan-Feb;61(1):81-89
(11) Ho AL et al. N Engl J Med. 2013 Feb 14;368(7):623-32
(12) Rothenberg SM et al. Clin Cancer Res. 2015 Mar 1;21(5):1028-35
(13) Vuong et al. Endocr Connect. 2017 Apr;6(3):R8-R17
(14) Ozgursoy OB et al. Otolaryngol Clin North Am. 2014 Aug;47(4):595-607
(15) de la Fouchardiere C et al. Target Oncol. 2016 Feb;11(1):71-82.
(16) Dima M et al. Endocrine. 2016 Jul;53(1):145-56
 
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