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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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16. Juni 2015

RRMM: Phase-III-Studie zur Wirksamkeit der einmal wöchentlichen Gabe von Carfilzomib startet

Amgen gibt den Start der globalen Phase III-Studie ARROW bekannt, die den Nutzen von Carfilzomib (Kyprolis®) bei einmal wöchentlicher Anwendung in Kombination mit Dexamethason gegenüber der derzeit von der FDA zugelassenen zweimal wöchentlichen Gabe bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom (RRMM) untersucht. Die Patienten müssen laut FDA-Zulassung zuvor eine Behandlung mit Bortezomib und einem immunmodulatorischen Wirkstoff (immunomodulatory agent, IMiD) erhalten haben. Die neu initiierte Studie basiert auf den Ergebnissen der Phase I/II-Studie CHAMPION 1, die beim 51. Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago, USA, präsentiert wurden (Abstract Nr. 8527*).

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Vorgestellt wurden Ergebnisse aus beiden Phasen I und II der CHAMPION 1-Studie: 104 Patienten (Phase I, n=15; Phase II, n=89) mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom und 1 bis 3 Vortherapien. In Phase II hatten alle Patienten die maximal tolerierte Dosis (maximum tolerated dose; MTD) von 70 mg/m2 Carfilzomib erhalten. Im Phase II-Teil der Studie lag die Gesamtansprechrate (overall response rate; ORR; definiert als Anteil der Patienten mit einem partiellen Ansprechen oder besser) bei 77%. Die Rate des klinischen Nutzens (clinical benefit rate; CBR; definiert als der Anteil an Patienten mit einem minimalen Ansprechen oder besser) betrug 84%; die mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei Patienten mit mindestens einem partiellen Ansprechen bei 1,6 Monaten (Bereich 0,7-7,2). Die mediane Ansprechdauer (duration of response; DOR) nach Kaplan-Meier betrug 15 Monate (95% Konfidenzintervall (KI): 9-nicht auswertbar); das mediane progressionsfreie Überleben nach Kaplan-Meier (progression free survival; PFS) lag bei 10,6 Monaten (95% KI: 9,0-16,1).

"Die Ergebnisse der Phase I/II-Studie CHAMPION 1 bilden die Basis für die Phase III-Studie. ARROW hat das Ziel, die Therapie für Patienten und Ärzte durch die einmal wöchentliche Gabe von Carfilzomib nach Möglichkeit einfacher zu gestalten", so Sean E. Harper, M.D., Executive Vice President of Research and Development bei Amgen. "Die Initiierung dieser Studie unterstreicht unsere Verpflichtung, die Bedürfnisse der Patienten mit Multiplem Myelom während der gesamten Behandlung zu adressieren.“

Die häufigsten hämatologischen, therapiebedingten unerwünschten Ereignisse waren Anämie (24%), Thrombozytopenie (22%) und Neutropenie (8%). Die häufigsten nicht-hämatologischen, therapiebedingten unerwünschten Ereignisse waren Fatigue (52%), Übelkeit (35%), Kopfschmerzen und Diarrhö (je 31%). Die häufigsten hämatologischen, therapiebedingten unerwünschten Ereignisse mit einem Schweregrad ≥ 3 waren Thrombozytopenie (6%), Anämie (5%) und Neutropenie (4%). Die häufigsten nicht-hämatologischen, therapiebedingten unerwünschten Ereignisse mit einem Schweregrad ≥ 3 waren Fatigue (11%), Pneumonie (7%), akutes Nierenversagen und Bluthochdruck (je 6%). Unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad ≥ 3 beinhalteten Herzversagen (2%) und periphere Neuropathie (1%).

Insgesamt hatten 36 Patienten (35%) mindestens ein schweres unerwünschtes Ereignis. Bei 16 mit der maximal tolerierten Dosis (MTD) behandelten Patienten (15%) musste mindestens eine Carfilzomib-Dosisreduktion aufgrund unerwünschter Ereignisse vorgenommen werden, 10 Patienten (10%) brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse ab, 10 Patienten (10%) auf Anraten der Ärzte, 12 Patienten (12%) entschieden sich selbst für einen Therapieabbruch und 34 Patienten (33%) brachen aufgrund einer Krankheitsprogression ab. Während der Studie starben insgesamt 5 Patienten, die alle im Phase II-Teil der Studie behandelt wurden: Die Todesursache für jeweils einen Patienten war Herzstillstand, Lungenentzündung, Krankheitsprogression, akutes Lungenversagen und akuter Nierenschaden.
 
CHAMPION (Community Harmonized Assessment of Myeloma Patients via an Integrated Oncology Network) 1 ist eine multizentrische, einarmige, nicht-randomisierte, offene, dosiseskalierende Studie der Phase I/II, in der Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom wöchentlich Carfilzomib und Dexamethason erhielten. Das primäre Ziel des Phase I-Teils der Studie war die Bestimmung der MTD bei einmal wöchentlicher Gabe von Carfilzomib und Dexamethason. Das primäre Ziel des Phase II-Teils der Studie war die Bestimmung der ORR. Sekundäre Studienendpunkte waren die Bestimmung von CBR, PFS, Zeit bis zur Krankheitsprogression und DOR. Patienten mit 1 bis 3 vorherigen Behandlungsregimen konnten an der Studie teilnehmen. Der letzte Patient wurde im September 2014 aufgenommen; Stichtag zur Datenaufnahme für die Analyse war der 1. Mai 2015. Insgesamt 48% der teilnehmenden Patienten waren gegenüber Bortezomib refraktär, 28% waren gegenüber Lenalidomid refraktär und 16% gegenüber Bortezomib und Lenalidomid. Im Phase I-Teil der Studie erhielten die Patienten eine 30-minütige intravenöse Carfilzomib-Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus auf Basis eines 3+3 Standard Dosiseskalations-Schemas. Am Tag 1 des Zyklus 1 erhielten die Patienten Carfilzomib in einer Dosis von 20 mg/m2. Die folgenden Dosen begannen bei 45 mg/m2 und wurden, beginnend am 8. Tag des ersten Zyklus, auf 56, 70 oder 88 mg/m2 eskaliert, bis die MTD von 70 mg/m2 für die Phase 2 erreicht wurde. An den Tagen 1, 8, 15 und 22 der Zyklen 1-8 erhielten die Patienten 40 mg Dexamethason (intravenös oder oral); Dexamethason wurde ab Zyklus 9 am Tag 22 abgesetzt. Die Behandlung erfolgte, bis eine Krankheitsprogression oder eine nicht akzeptable Toxizität beobachtet wurde.

Studien-Identifikationsnummer NCT01677858

*James R. Berenson, Alan Cartmell, Alberto Bessudo et al.
Updated results from CHAMPION-1, a phase I/II study investigating weekly carfilzomib with dexamethasone for patients (Pts) with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM).
J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8527)
http://meetinglibrary.asco.org/content/147850-156

Literatur:

(1) Dimopoulos, M.A. Multiple Myeloma. Annals of Oncology 21 (Supplement 7): vii143-vii150, 2010.
(2) National Cancer Institute. SEER Stat Fact Sheets: Myeloma. Available at: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html. Accessed May 2015.
(3) International Agency for Research on Cancer, GLOBOCAN 2012 database. Available at http://globocan.iarc.fr/. Accessed May 2015.
(4) Leukemia & Lymphoma Society. Facts 2014-2015. Available at: http://www.lls.org/content/nationalcontent/resourcecenter/freeeducationmaterials/generalcancer/pdf/facts.pdf. Accessed May 2015

 
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