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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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18. November 2015

Prophylaxe systemischer Pilzinfektionen: Höhere Serumkonzentrationen mit Posaconazol-Tabletten im Vergleich zur Suspension

Mit dem Antimykotikum Posaconazol wurden bei Einnahme in Form von Tabletten mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung höhere Steady-State-Konzentrationen im Serum erreicht als bei Gabe der oralen Suspension bei vergleichbarer Verträglichkeit. Damit erhöhte sich die Wahrscheinlichkeit, das therapeutische Ziel ohne eine gleichzeitige Verstärkung unerwünschter Wirkungen zu erreichen. Dies ergab eine retrospektive Analyse, in der die Serumkonzentrationen nach Gabe der beiden Darreichungsformen bei 150 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom verglichen wurden (1).

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Das Triazol-Antimykotikum Posaconazol (NOXAFIL®) kann zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisiko-Patienten eingesetzt werden, die eine Remissions-induzierende Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) erhalten sowie bei Empfängern einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), die eine Hochdosis-Immunsuppressions-Therapie bei einem Graft-versus-Host-Syndrom (GVHD) erhalten. Zwei orale Darreichungsformen stehen zur Verfügung, eine Suspension mit 40 mg/ml sowie magensaftresistente Tabletten (100 mg) mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung. Die Resorption und Bioverfügbarkeit von Posaconazol aus der Suspension wird von verschiedenen Faktoren wie Nahrungsaufnahme und Einnahme von Säurehemmern beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit von Posaconazol in Tablettenform ist besser und die Tabletten können unabhängig von der Nahrungszufuhr eingenommen werden. Darüber hinaus scheint die Bioverfügbarkeit bei dieser Darreichungsform durch die gleichzeitige Einnahme von Säureblockern nur wenig beeinflusst zu werden.

Retrospektiver Vergleich der Serumspiegel

In den Therapieleitlinien der British Society for Medical Mycology (2) wird für die Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei entsprechenden Risikopatienten eine Posaconazol-Steady-State-Konzentration von ≥700 ng/ml empfohlen. Allerdings gibt es bisher keine Studien, in denen die mit den beiden Darreichungsformen erreichbaren Steady-State-Konzentrationen direkt verglichen wurden. Dr. Aaron Cumpston und Kollegen von der West-Virginia-Universitätsklinik in Morgantown, West-Virginia, verglichen daher retrospektiv Serumkonzentrationen von 150 konsekutiven Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder hochgradigen myelodysplastischen Syndromen, die mit beiden Posaconazol-Darreichungsformen behandelt worden waren. Primärer Endpunkt war das Erreichen des Zielwerts ≥700 ng/ml. Zu den sekundären Endpunkten gehörten u. a. die Hepatotoxizität sowie die Häufigkeit von Durchbruchinfektionen. Von den 150 Patienten waren 118 mit der Suspension (600 bis 800 mg/Tag) und 32 mit Tabletten (zweimal 300 mg an Tag 1, danach 300 mg/Tag) behandelt worden. Die demographischen Parameter der beiden Gruppen waren vergleichbar.

Höhere Serumspiegel, vergleichbare Nebenwirkungen

Die Posaconazol-Serumkonzentrationen im Steady-State lagen in der Suspensionsgruppe bei 390 ng/ml, in der Tabletten-Gruppe dagegen bei 1.740 ng/ml (p < 0,0001). Den Zielwert von 700 ng/ml erreichten mit der Suspension 17%, mit den Tabletten 97% der Patienten (p < 0,0001). Die Gabe von Protonenpumpeninhibitoren oder Histamin-H2-Blockern zur Säuresuppression senkte bei den Patienten, die die Tabletten nahmen, die Posaconazol-Serumkonzentration nur geringfügig, was auf die verzögerte und verstärkte Posaconazol-Freisetzung aus den Tabletten zurück geführt werden könnte*. Bei je einem Patienten beider Gruppen wurden klinisch relevante hepatotoxische Effekte beobachtet. Auch im Hinblick auf die Häufigkeit von QT-Intervall-Verlängerungen bestand kein signifikanter Unterschied (9% vs. 17%, p=0,6). Durchbruchinfektionen wurden bei acht Patienten (7%) der Suspensions-Gruppe und bei einem Patienten (3%) der Tabletten-Gruppe beobachtet.

Fazit

Diese retrospektive Analyse zeigt, dass Posaconazol aus magensaftresistenten Tabletten im Vergleich zur Suspension besser resorbiert wurde. Damit konnte eine signifikant höhere Serumkonzentration im Steady-State erwirkt und die Wahrscheinlichkeit erhöht werden, das therapeutische Ziel zu erreichen.

* Durch die neuartige Tablettenformulierung (im Hot-Melt-Extrusion-Verfahren verkapselter Wirkstoff, der eine pH-abhängige Wirkstoff-Freisetzung erlaubt) wird Posaconazol erst im oberen Dünndarm (Ort der Resorption von Posaconazol) bei einem pH-Wert von 6,4 freigesetzt (Lipp HP, Krankenhauspharmazie 36, 113-22, 2015).

MSD
Literatur:

(1) Cumpston A, et al. Superior serum concentrations with Posaconazole delayed-release tablets compared to suspension formulation in hematological malignancies. Antimicrob Ag Chemother. 2015;59:4424-4428.

(2) Ashbee HR, Barnes RA, Johnson EM, Richardson MD, Gorton R, Hope WW. 2014. Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal agents: guidelines from the British Society for Medical Mycology. J Antimicrob Chemother 69:1162-1176. http://dx.doi.org/10.1093/jac/dkt508

 
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