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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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09. Januar 2014

Prognosefaktoren für den Einsatz von Abirateron nach Docetaxel-Versagen

Für den Einsatz von Abirateronacetat (Zytiga®) beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) nach Versagen von Docetaxel wurden in einer aktuellen Analyse der Zulassungsstudie COU-AA-301 Prognosefaktoren für das Überleben identifiziert (1). Beim Prostatakarzinom (PCa) gibt es zwar bereits eine Reihe von etablierten Prognosefaktoren, deren Validierung erfolgte jedoch bislang überwiegend für frühe PCa-Stadien (2). Da sich die Biologie des Tumors mit Fortschreiten der Erkrankung verändert, ist es wichtig, auch für fortgeschrittene Stadien Biomarker zu identifizieren (3). Denn durch die rasanten medizinischen Fortschritte stehen heute mehrere Optionen für die mCRPC-Therapie zur Verfügung und validierte Biomarker könnten dazu beitragen, Therapieentscheidungen zu erleichtern (3).

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In der aktuellen Analyse der Studie COU-AA-301 identifizierten die Autoren zunächst in einem mehrstufigen Prozess im Alltag einfach zu bestimmende, klinische und Labor-Parameter zu Studienbeginn, die unabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben waren. Die multivariate Analyse ergab sechs Risikofaktoren (1):

  •  Laktat-Dehydrogenase (> vs. ≤ oberer Normwert [250 IU/l])
  •  ECOG Performance Status (2 vs. 0-1)
  •  Lebermetastasen (vorhanden vs. nicht vorhanden)
  •  Albumin (≤ vs. > 4 g/dl)
  •  Alkalische Phosphatase (> vs. ≤ oberer Normwert [160 IU/l])
  •  Beginn Androgendeprivation bis Beginn Abirateron (≤ 36 vs. > 36 Monate)

 
Im nächsten Schritt teilten die Autoren die Patienten - je Studienarm - in Abhängigkeit von der Prognose in drei Gruppen ein (gute Prognose: 0-1 Risikofaktor, intermediäre Prognose: 2-3 Risikofaktoren, schlechte Prognose: 4-6 Risikofaktoren) und ermittelten jeweils das mediane Gesamtüberleben (1). In beiden Studienarmen lebten die Patienten umso länger, je besser die Prognose war: Unter Placebo lag das mediane Gesamtüberleben bei 19,7 (gute Prognose), 8,7 (intermediäre Prognose) bzw. 5,3 Monaten (schlechte Prognose). Unter Abirateron betrugen die korrespondierenden Werte 21,3, 13,9 bzw. 6,1 Monate (Abb. 1). Das Prognosemodell könnte nach entsprechender Validierung ein hilfreiches Tool für den klinischen Alltag und klinische Studien sein, so das Fazit der Autoren (1).
 

Abb. 1: In der Studie COU-AA-301 überlebten unter Abirateron (plus Prednison/Prednisolon) die Patienten am längsten, die eine gute Prognose hatten (0 oder 1 Risikofaktor) (modifiziert nach 1).


Über die Studie COU-AA-301

In der Phase-III-Studie COU-AA-301 hatten 1.195 Patienten mit mCRPC nach Versagen von ein bis zwei Chemotherapie-Regimen, von denen zumindest eines Docetaxel-haltig sein musste, Abirateronacetat oder Placebo - jeweils in Kombination mit Prednison/Prednisolon - erhalten (Abirateron vs. Placebo) (4). Abirateron verlängerte gegenüber Placebo das Gesamtüberleben signifikant um 4,6 Monate (median 15,8 vs. 11,2 Monate, Hazard Ratio 0,74, p<0,0001). Darüber hinaus schnitt Abirateron bei allen sekundären Endpunkten signifikant besser ab als Placebo (medianes radiologisch progressionsfreies Überleben, mediane Zeit bis zur PSA-Progression und PSA-Ansprechen, je p<0,0001) (4). Zudem zeigten sich unter der Behandlung mit Abirateron zusätzliche signifikante palliative Effekte auf den Schmerz (Anteil der Patienten mit Schmerzreduktion: 44,4% vs. 27,0%, p=0,0002), das Auftreten von Skelett-bezogenen Ereignissen (Zeit bis zum ersten Auftreten: 301 vs. 150 Tage, p<0,0001), die Fatigue (Anteil der Patienten mit Besserung der Fatigueintensität: 57,6% vs. 40,3%, p=0,0001) und die Lebensqualität (Anteil der Patienten mit Besserung der Lebensqualität: 48% vs. 32%, p<0,001) (5,6,7).


Über das mCRPC

Beim metastasierten Prostatakarzinom ist eine konventionelle antihormonelle Therapie der Standard, meist aus LHRH-Analoga und/oder Antiandrogenen bestehend, doch diese verliert in der Regel mit der Zeit ihre Wirksamkeit (8). Da die Tumorzellen in diesem - vermeintlich hormonrefraktären - Stadium hormonabhängig bleiben können, wird es heute metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC) genannt (9). Nach aktuellen Erkenntnissen tragen beim mCRPC mehrere Mechanismen dazu bei, dass der Androgenrezeptor trotz eines Testosteron-Serumspiegels unter der Kastrationsgrenze von < 20-50 ng/dl aktiviert wird und der Tumor daher weiterhin Androgen-abhängig wächst, wodurch der PSA-Wert trotz adäquater Therapie wieder steigt (8,10,11). Zu ihnen gehört die Überexpression des Androgenrezeptors und des an der Androgen-Biosynthese beteiligten Enzyms CYP17 unter der Androgendeprivation (8,12). Zudem persistiert die Androgenproduktion unter der konventionellen antihormonellen Therapie, weil diese nur auf die Hoden abzielt, die Androgensynthese aber auch in den Nebennieren und den Tumorzellen stattfinden kann (13,14). Demgegenüber unterdrückt Abirateron die Androgenproduktion sowohl in den Hoden als auch in den Nebennieren und im Tumorgewebe, indem es selektiv CYP17 inhibiert (15).

Therapie der Wahl für symptomatische Patienten mit mCRPC ist Docetaxel plus Prednison/Prednisolon. In der Zweitlinie können Abirateronacetat oder Cabazitaxel - je in Kombination mit Prednison/Prednisolon - zum Einsatz kommen (2). Seit Kurzem stellt hier zudem Enzalutamid eine Option dar (16). Nicht oder mild symptomatischen Männern mit mCRPC wird die Chemotherapie in der Regel nicht empfohlen, weil bei ihnen gegen den Beginn spricht, dass therapiebedingte Symptome auftreten können (2). Sie können eine Erstlinientherapie mit Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon erhalten, das seit Dezember 2012 auch in dieser Indikation zum Einsatz kommen kann (15,17).
Das Prostatakarzinom (PCa) gilt inzwischen als eine der wichtigsten Erkrankungen des männlichen Geschlechtes. In Deutschland ist es mit 63.440 Erkrankungsfällen im Jahr 2008 die häufigste Krebserkrankung des Mannes. Bei den tödlich verlaufenden Tumorerkrankungen bei Männern steht das Prostatakarzinom hierzulande an dritter Stelle: 2008 verstarben insgesamt 12.134 Patienten an seinen Folgen (18).

Literaturhinweise:
(1) Chi KN et al. A Prognostic Model for Predicting Overall Survival in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Treated With Abiraterone Acetate After Docetaxel. J Clin Oncol 2013;31 (Suppl): Abstract 5013
(2) S3-Leitlinie Prostatakarzinom. Stand 2011: www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/043-022OL.html. Letzter Abruf: 26.9.2013
(3) Armstrong AJ et al. Biomarkers in the management and treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2012;61(3):549–59
(4) Fizazi K et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012;13:983–92
(5) Logothetis C et al. Effect of abiraterone acetate (AA) on pain control and skeletal-related events (SRE) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) post docetaxel (D): Results from the COU-AA-301 phase III study. J Clin Oncol. 2011;29 (Suppl): Abstract 4520 (Oral Presentation)
(6) Sternberg CN et al. Fatigue Improvement/Reduction With Abiraterone Acetate in Patients With Metastatic CRPC Post-Docetaxel: Results From the COU-AA-301 Phase 3 Study. ECCO 2011: Abstract 7015 (Poster)
(7) Harland S et al. Abiraterone Acetate Improves Functional Status in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Post-Docetaxel: Results From the COU-AA-301 Phase 3 Study. ECCO 2011: Abstract 7001 (Oral Presentation)
(8) Heidenreich A et al. Guidelines on Prostate Cancer. ©European Association of Urology 2013, Update March 2013: www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines. Letzter Abruf: 9.7.2013
(9) Miller K. Kastrationsresistentes Prostatakarzinom 2011. Aktuel Urol. 2011;42:95-102
(10) Sharifi N et al. "Getting from here to there" - mechanisms and limitations to the activation of the androgen receptor in castration-resistant prostate cancer. J Investig Med. 2010;8:938-44
(11) Dutt SS et al. Molecular mechanisms of castration-resistant prostate cancer progression. Future Oncol. 2009;5:1403-13
(12) Merseburger AS et al. Perspectives on treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Oncologist 2013;18:558–567
(13) Attard G et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol. 2008;26(28):4563-71
(14) Attard G et al. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2009;27(23):3742-8
(15) Aktuelle Fachinformation Zytiga®
(16) Aktuelle Fachinformation Xtandi
(17) Ryan CJ et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med. 2013;368(2):138-48
(18) Krebs in Deutschland 2007/2008. Häufigkeiten und Trends. 8. Ausgabe. Robert Koch-Institut (Hrsg) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (Hrsg). Berlin, 2012

Quelle: Janssen-Cilag
 
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