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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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13. September 2013

"Post MASCC": Onkologische Supportivtherapie ermöglicht effektive Therapien und verbessert die Lebensqualität

Das jährliche Symposium der MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) ist der größte internationale Kongress zur onkologischen Supportivtherapie. Die wichtigsten dort vorgestellten aktuellen Studienergebnisse aus den Bereichen Antiemese, Knochenmetastasen und hämatologische Toxizitäten diskutierten namhafte Experten auf dem Fachpresse-Workshop "Post MASCC". "Übelkeit als Nebenwirkung einer Chemotherapie hat psychische und physische Auswirkungen und kann die Therapieziele gefährden", warnte Dr. rer. nat. Hans-Peter Lipp, Tübingen. Bei Chemotherapie-induzierter Übelkeit/Erbrechen (CINV) hat sich Palonosetron, ein 5-HT3-Rezeptor-Antagonist (5-HT3-RA) der 2. Generation sowohl in der akuten als auch in der verzögerten Phase der CINV bewährt. Das in internationalen Leitlinien empfohlene Palonosetron ist oral oder i.v. äquivalent wirksam und trägt dazu bei, die Lebensqualität von Chemotherapie-Patienten über mehrere Therapiezyklen hinweg zu verbessern.

Sehr stark wird die Lebensqualität der Patienten mit soliden Tumoren auch durch die häufig auftretenden Knochenmetastasen eingeschränkt, die zu skelettalen Komplikationen (skeletal related events; SRE) und starken Schmerzen führen können. Um die Zeit bis zum Auftreten von SRE zu verlängern, kommt eine antiosteolytische Therapie mit dem RANKL-Inhibitor Denosumab infrage. In Studien konnte der monoklonale Antikörper im Vergleich zum Bisphosphonat Zoledronsäure zudem die Zeit bis zum Auftreten moderater oder starker Schmerzen bei Mammakarzinom-Patienten mit Knochenmetastasen um fast 4 Monate verlängern.

Die Durchführung von Chemotherapieprotokollen mit der erforderlichen Dosisintensität wird häufig erst durch eine wirksame Neutropenieprophylaxe ermöglicht. Internationale Leitlinien empfehlen bei einem Chemotherapie-bedingten Risiko für eine febrile Neutropenie (FN) von ≥20% eine FN-Prophylaxe mit dem Granulozyten-koloniestimulierenden Faktor (G-CSF), bei zusätzlich vorliegenden patienten-individuellen Risikofaktoren sollte schon bei einem mittleren FN-Risiko von 10-20% eine G-CSF-Prophylaxe erfolgen. Wie eine repräsentative Patientendokumentation der ASORS zeigt, wird jedoch oft keine Leitlinien-gerechte Neutropenieprophylaxe durchgeführt.

Onkologische Antiemese auch heutzutage noch optimierbar

Die Vermeidung von Übelkeit und Erbrechen als Nebenwirkung der Tumortherapie ist auch heute noch von zentraler Bedeutung. "Früher gehörten diese Nebenwirkungen zu den dominierenden Toxizitäten, die nicht selten zum Therapieabbruch führten", betont der Tübinger Chefapotheker Dr. rer. nat. Hans-Peter Lipp. Wesentliche Bedeutung für die Entstehung der Nausea und Emesis haben die verwendeten chemotherapeutischen Substanzen sowie individuelle Risikofaktoren. Dabei lassen sich drei Phasen der CINV unterscheiden: die antizipatorische Phase vor Gabe der Chemotherapie, das akute Erbrechen, das bis zu 24 h nach der Chemotherapie anhalten kann, und das verzögerte Erbrechen, das bis zu fünf Tage nach Beendigung der Therapie bestehen kann. Für die Auslösung vor allem der akuten CINV spielen das Serotonin, beim verzögerten Erbrechen die Substanz P und Neurokinine eine wesentliche Rolle, so Lipp.

Internationale Leitlinien empfehlen Antiemese mit Palonosetron bei HEC und MEC

Wünschenswert ist eine Substanz mit hoher antiemetischer Wirksamkeit in der akuten und verzögerten Phase. Palonosetron eignet sich hierfür aufgrund seiner langen Halbwertszeit besonders gut. Der Wirkstoff weist im Vergleich mit älteren Setronen auch die höchste Rezeptoraffinität auf. Auf biochemischer Basis wirkt Palonosetron über allosterische Hemmung, kooperative Bindung und Rezeptorinternalisierung (Rojas C et al. Anesth. Analg. 2008;107:469-478). Besonderheit und zusätzliche Ursache seiner überlegenen Wirksamkeit gegenüber anderen Setronen - auch bei verzögertem Erbrechen - ist die Interaktion mit dem Rezeptor, d.h. die Unterbrechung der von Serotonin vermittelten Reizleitung sowie die Hemmung des Rezeptor-Crosstalks und der durch die Substanz P vermittelten Reizleitung, erläuterte Lipp (Rojas C et al. J Pharmacol Exp Ther. 2010; 335:262-268, Rojas C et al. Europ J Pharmacol 2012;684:1-7).

Lipp betonte außerdem, dass Palonosetron nur einmal pro Zyklus gegeben werden muss, ältere Setrone aber teils mehrmals täglich über mehrere Tage. Vorteile ergeben sich auch durch den flexiblen Verabreichungsmodus. "Auch wenn viele Zentren eine parenterale Verabreichung bevorzugen, lässt sich Palonosetron oral mit einer einmaligen Gabe in einer Dosierung von 0,5 mg verabreichen und zeigt eine vergleichbar gute Wirksamkeit", so Lipp (Boccia R et al. Support Care Cancer 2013;21(5):1453-1460). Gepoolte Ergebnisse aus vier multizentrischen Phase-III-Studien bestätigen die gute Verträglichkeit von Palonosetron im Vergleich zu Setronen der älteren Generation (Barbour SY et al. J Clin Oncol 2011; 29: (suppl;abstr 9091)). Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und Obstipation seien seltener, verschiedene Studien bestätigten auch die kardiovaskuläre Sicherheit von Palonosetron, wie Lipp erläuterte.

Die Sonderstellung von Palonosetron spiegeln auch die internationalen Leitlinien zur Antiemese bei Chemotherapie wider. So empfehlen die Leitlinien der ASCO und der MASCC ausschließlich Palonosetron bei moderat emetogener Chemotherapie (MEC) als 5-HT3-RA. Die Leitlinien der NCCN empfehlen Palonosetron als bevorzugten 5-HT3-RA sowohl bei MEC als auch bei hoch emetogener Chemotherapie (HEC) inklusive AC-basierter Schemata.

Neue Studien bestätigen Sonderstellung von Palonosetron

Die gute Wirksamkeit von Palonosetron bestätigte eine aktuelle Studie von Choi et al., die das Ansprechen auf eine Palonosetron-Monotherapie bei NHL-Patienten, die eine Prednison-haltige MEC erhielten, über mehrere Zyklen beobachteten. Das komplette Ansprechen war in allen Zyklen sehr hoch, berichtete Lipp (Choi BS et al. Leukemia and Lymphoma 2013; epub ahead of print). Nachdem 2012 die hohe Wirksamkeit von Palonosetron in der bei HEC empfohlenen Dreierkombination (bestehend aus NK1-Rezeptor-Antagonist (NK1-RA), 5-HT3-RA und Dexamethason) über mehrere Zyklen hinweg gezeigt worden war (Longi F et al. Int J Clin Pract 2012;66(8):753-757), verglich eine auf dem ASCO und MASCC 2013 vorgestellte Studie Palonosetron vs. Granisetron in der Dreierkombination mit Aprepitant und Dexamethason (Hashimoto H et al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 9621), Yamanaka T et al. Support Care Cancer 2013; 21 (Suppl 1):S43, Abstract 0414). Die Dreifachkombination  mit Palonosetron erwies sich in der verzögerten Phase als signifikant wirksamer. Eine weitere auf dem diesjährigen MASCC-Kongress vorgestellte Studie überprüfte die Zweier- oder Dreier-Antiemese mit Palonosetron retrospektiv bei Mammakarzinom-Patientinnen, die in Praxen des BNGO AC-basierte Chemotherapien erhalten hatten (Schilling J et al. Support Care Cancer 2013;21 (Suppl 1):S43, Abstract 0726). Die beste Wirksamkeit mit sehr guter Kontrolle der Übelkeit zeigte sich bei der Dreierkombination bestehend aus NK1-RA, Palonosetron und Dexamethason. "Palonosetron nimmt nicht nur pharmakologisch, sondern mit seiner Wirksamkeit in der akuten und in der verzögerten Phase auch klinisch einen Sonderstatus ein, was sich auch in den Empfehlungen internationaler Leitlinien niederschlägt", fasste Lipp zusammen.

Knochenmetastasen können SRE verursachen, außerdem verringern sie drastisch die Lebensqualität

Knochenmetastasen sind bei Patienten mit soliden Tumoren häufig, besonders bei Mamma- und Prostatakarzinomen in fortgeschrittenen Stadien. "Für die Patienten bedeutet die Diagnose Knochenmetastasen einen deutlichen Einschnitt. Die ossären Metastasen verursachen mitunter nicht nur starke Schmerzen, sondern schwächen auch den Knochen und können weitere Knochenkomplikationen und Frakturen verursachen. Außerdem sind sie Ausdruck einer fortgeschrittenen, nicht mehr heilbaren Tumorerkrankung", erklärte Prof. Dr. med. Ingo Diel, Mannheim. Knochenmetastasen können lange Zeit symptomfrei verlaufen. Bei den meisten Patienten kommt es jedoch zu Knochenkomplikationen (skeletal related events, SRE). Zu den SRE gehören neben pathologischen Frakturen auch Bestrahlungen am Knochen, Rückenmarkkompressionen und Operationen am Knochen. "Die Auswirkungen der SRE sind vielfältig", erklärte Diel. "Sie führen zu Knochenschmerzen und verringern die Lebensqualität und Mobilität der Patienten, erhöhen die Pflegebedürftigkeit und die Gesundheitskosten." Außerdem konnte gezeigt werden, dass sie einen negativen Effekt auf das Überleben haben können (Saad F et al. Cancer 2007;110:1860-1867). Laut Diel ermöglicht ein Skelett-Szintigramm, ossäre Metastasen zu finden. Die Diagnose sollte jedoch mittels Kernspintomographie gestellt werden, da man bei einem Szintigramm nicht zwischen benignen Veränderungen und Metastasen unterscheiden kann.

Denosumab reduziert Risiko für SRE

Knochenschmerzen sind das häufigste und auch oft das erste Symptom der Knochenmetastasen. Therapieziel bei Patienten mit ossären Metastasen sei die Verlängerung der symptomfreien Zeit, aber leider werde der Knochenschmerz von Ärzten oft falsch eingeschätzt, berichtete Diel. Zur Behandlung von Knochenschmerzen kommen neben nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) bei geringen und Opioiden und Opiaten bei stärkeren Schmerzen auch Radionuklide zum Einsatz. "Viele Patienten benötigen 3-4 Monate, bis die Schmerzen verschwunden sind. Deshalb ist es besonders wichtig, dass wir konsequent vom ersten Tag an Schmerzmedikamente verabreichen - und im Hinblick auf die Stabilität des Knochens auch eine osteoprotektive Therapie", erklärte Diel. Die Radiotherapie der Knochenmetastasen trägt auch dazu bei, das Tumorwachstum zu kontrollieren, was sowohl zur Reduktion der Schmerzen als auch des Frakturrisikos führt. Bei lokaler Begrenzung der ossären Metastasierung und Frakturgefahr kommt auch eine Operation in Frage.

Zentrale Bedeutung habe die antiosteolytische Therapie mit Bisphosphonaten und dem RANKL-Inhibitor Denosumab, erklärte Diel weiter. Der monoklonale Antikörper zur Prävention von SRE bei Patienten mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren wird alle 4 Wochen als subkutane Injektion in einer Dosierung von 120 mg appliziert. Cleeland et al. zeigten, dass Denosumab die Zeit bis zum Auftreten moderater oder starker Schmerzen bei Mammakarzinom-Patienten mit Knochenmetastasen, die eingangs keine oder nur leichte Knochenschmerzen hatten, im Vergleich mit Zoledronsäure um fast 4 Monate verlängern kann. "Denosumab führt also zu einem Erhalt der Lebensqualität durch Schmerzprävention. Eine Verzögerung der Schmerzprogression konnte auch bei anderen Tumorarten gezeigt werden", erläuterte Diel. Nach Beendigung der doppelblinden Behandlungsphase wurden den Patienten der Zulassungsstudien, die Denosumab mit Zoledronsäure zur Prävention von SRE bei Mamma- und Prostatakarzinom-Patienten verglichen hatten, zwei weitere Behandlungsjahre mit Denosumab angeboten. In der verlängerten Nachbeobachtung berichteten in der Mammakarzinom-Studie 51% der Patienten über eine Schmerzverringerung. "Nur weniger als 5% der Patienten benötigten eine Steigerung der analgetischen Dosis oder ein stärkeres Schmerzmittel", berichtete Diel weiter.
Ein Vorteil von Denosumab ist, dass der Antikörper im Vergleich zu Zoledronsäure weniger Akut-Phase-Reaktionen auslöste (20,2% vs. 8,7%) (Lipton A, et al. Posterpräsentation ESMO 2010, Ann Oncol 2010;21(Suppl 8):viii379 [Abstract 1249P]). Beim Auftreten von Osteonekrosen bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Substanzen. Unter Denosumab traten in einer integrierten Analyse aller drei Zulassungsstudien jedoch mehr Hypokalzämien auf als unter Zoledronsäure (9,6% vs. 5,0%). Es ist also wichtig, vor Beginn der Therapie die Kalziumwerte zu messen. Außerdem müssen die Patienten Kalzium und Vitamin D einnehmen. "Dann ist die Gefahr einer Hypokalzämie deutlich geringer", erklärte Diel.

Den Effekt von Denosumab oder Zoledronsäure auf die HRQoL (Health Related Quality of Life) bei Mammakarzinom-Patienten testeten Fallowfield und Kollegen. Dabei war Denosumab (n=913) im Vergleich zum Bisphosphonat Zoledronsäure (n=890) mit einer besseren HRQoL verbunden (Fallowfield L, et al. Posterpräsentation SABCS 2010 [Abstract P1-13-05]). Mittels eines Fragebogens, der die Auswirkungen des Schmerzes auf verschiedene Lebensaspekte erfragte, zeigten Cleeland et al., dass bei Gabe von Denosumab die Schmerzen wichtige Aspekte des täglichen Lebens weniger stark beeinflussten als unter Zoledronsäure. Dies gilt sowohl für physische Aktivitäten als auch für emotionale Aspekte wie Stimmung, Interaktion mit Anderen und Lebensfreude sowie die Lebensqualität insgesamt.

Prophylaxe mit G-CSF vermindert Schwere und Dauer von Neutropenien

Die adäquate supportive Therapie bei Gabe hämatotoxischer Chemotherapien stand im Zentrum des letzten Vortrags des Workshops. Professor Dr. med. Hartmut Link, Kaiserslautern, fokussierte sein Referat dabei auf das Management und die Prävention febriler Neutropenien (FN) durch die prophylaktische Gabe von rekombinantem G-CSF (Granulozyten-koloniestimulierender Faktor). Eine FN liegt vor, wenn bei erhöhter oraler Temperatur ≥38°C gleichzeitig die Granulozyten-Konzentration <1000/μl liegt. "Schwere und Dauer der Neutropenie lassen sich durch eine G-CSF-Prophylaxe deutlich vermindern", erklärte Link.

Viele Therapieprotokolle können nur in der erforderlichen Dosisintensität (d.h. mit der erforderlichen Menge an Zytostatika in einem definierten Zeitintervall) durchgeführt werden, wenn Neutropenien und febrile Neutropenien vermieden bzw. in einem klinisch akzeptablen Bereich gehalten werden können. Dass eine verringerte Dosisintensität Einfluss auf die Überlebensrate hat, zeigten Studien bei Patienten mit Mammakarzinomen und Non-Hodgkin-Lymphomen (Chirivella I et al. Breast Cancer Res Treat 2009;114:479-484, Bosly A et al. Ann Hematol 2008;87:277-283).
Die Leitlinien von NCCN, ASCO, EORTC, DGHO und ASORS empfehlen, G-CSF bereits ab einem FN-Risiko ≥20% routinemäßig prophylaktisch einzusetzen. Liegt das FN-Risiko bei 10-20%, soll die G-CSF Prophylaxe erfolgen, wenn zusätzlich patienten-individuelle Risikofaktoren vorliegen wie: Alter >65 Jahre, fortgeschrittene Erkrankung, vorhergehende FN-Episoden, ein schlechter Allgemein- oder Ernährungszustand sowie Komorbiditäten. Im New England Journal of Medicine erschien vor kurzem eine Arbeit, die Konstellationen mit hohem und mittlerem Risiko für FN bei verschiedenen Tumorarten und Chemotherapieregimen auflistet (Bennet CL et al. N Engl J Med 2013;368:1131-1139).

Link wies in diesem Zusammenhang auf das möglicherweise besondere FN-Risiko einer Therapie mit dem Taxan Cabazitaxel hin, die zwar grundsätzlich mit einem FN-Risiko von 10-20% einhergeht, aber unter der es zu FN-assoziierten Todesfällen kam. "Eine adäquate G-CSF-Therapie reduziert das Risiko einer febrilen Neutropenie sowie FN-assoziierter Todesfälle und die FN-assoziierte Morbidität, sie trägt dazu bei, die Lebensqualität der Patienten während der Chemotherapie zu erhalten und die notwendige Dosisintensität einzuhalten. Außerdem ist die G-CSF Prophylaxe kosteneffektiv", fasste Link die Gründe für eine Neutropenieprophylaxe mit G-CSF, wie z.B. Pegfilgrastim, zusammen.

Neutropenieprophylaxe und Leitlinientreue in Deutschland

Um die Durchführung einer Neutropenieprophylaxe bei Chemotherapie-Patienten in Deutschland zu erfassen, führte die ASORS eine retrospektive Datenerhebung und Umfrage durch. In der repräsentativen Stichprobe wurden 286 Lymphom-Patienten, 666 Patienten mit Lungenkarzinom und 976 Patientinnen mit Mammakarzinom analysiert, die von Mai 2011 bis Mai 2012 3-9 Chemotherapiezyklen mit einem Risiko der febrilen Neutropenie > 10% erhalten hatten. An der Analyse nahmen 87 Kliniken und 59 onkologische Praxen mit insgesamt 195 Ärzten teil. Die Datenerhebung zeigte, dass Akzeptanz und Umsetzung der Leitlinien zur Prophylaxe der febrilen Neutropenie mit G-CSF nach Chemotherapie nicht ausreichen. Nicht nur bei verschiedenen Tumorentitäten bestehen Unterschiede in der Leitlinien-gerechten Behandlung, sondern auch zwischen den unterschiedlichen Arztprofilen. Häufig werden Patienten-bezogene Risikofaktoren unterbewertet, was zu einer Unterbehandlung mit G-CSF führen kann. Besonders deutlich wurde die nicht ausreichende Einhaltung der Leitlinien in der Indikation Lungenkarzinom: Laut Leitlinien sollten alle Patienten, die eine Chemotherapie mit hohem FN-Risiko (≥20%) bekommen, eine G-CSF-Prophylaxe, beispielsweise Pegfilgastim, erhalten, unabhängig davon, ob sie noch weitere Risikofaktoren aufweisen. Die Datenauswertung der entsprechenden Patienten mit Bronchialkarzinom ergab jedoch, dass 86,1% von ihnen (gemittelt über alle Zyklen) keine G-CSF-Prophylaxe bekommen hatten. Bei den Patienten mit malignen Lymphomen hatten 15,6% der Patienten, die eine Chemotherapie mit hohem FN-Risiko bekamen, keine FN-Prophylaxe erhalten, bei den Mammakarzinom-Patientinnen waren es 23,7%. Auf die Frage nach den Gründen für die Nichtanwendung von G-CSF bei FN-Hochrisikopatienten im ersten Zyklus einer Chemotherapie antworteten viele der befragten Ärzte, dass keine zusätzlichen Risikofaktoren vorlagen. "Hier wurde die Leitlinie falsch interpretiert, bei Hochrisiko-Patienten spielen zusätzliche Risikofaktoren keine Rolle. Diese Patienten hätten alle eine Prophylaxe erhalten müssen", erklärte Link.

Auch bei Chemotherapie mit intermediärem FN-Risiko war die Leitlinientreue der Ärzte ungenügend. Von den Bronchialkarzinom-Patienten mit entsprechender Chemotherapie (FN-Risiko 10-20%) erhielten 71,2% nicht leitliniengerecht G-CSF (Patienten, die keine Prophylaxe erhalten haben, obwohl sie eine hätten erhalten müssen, und Patienten, die eine Prophylaxe erhalten haben, obwohl sie keine benötigt hätten). Unter den Patienten mit malignen Lymphomen und intermediärem FN-Risiko wurden 30,8% nicht Leitlinien-gerecht behandelt und unter denen mit Mammakarzinom 31,3%. Ihre eigene Leitlinienadhärenz hingegen überschätzten die Ärzte. "Wir müssen noch viel dafür tun, dass die Leitlinien gelesen, verstanden und umgesetzt werden", fasste Link zusammen.

Carina Jung, München

* Dieser Workshop wurde freundlicherweise unterstützt von: Amgen GmbH, RIEMSER Pharma GmbH

 
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