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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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19. November 2014

Positive Studienergebnisse zu Pembrolizumab im Vergleich mit Chemotherapie bei Patienten mit Ipilimumab-refraktärem fortgeschrittenen Melanom

MSD gab heute bekannt, dass in einer vordefinierten Analyse der Studiendaten einer pivotalen Phase-2-Studie (KEYNOTE-002) der PD-1-Antikörper Pembrolizumab den primären Endpunkt, das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (d.h., progressionsfreies Überleben, PFS) im Vergleich zu Chemotherapie bei Patienten, deren Melanomerkrankung unter oder nach Behandlung mit Ipilimumab fortgeschritten war, wesentlich verbesserte. Das Hazard Ratio (HR) betrug 0,57 bzw. 0,50 für 2 mg/kg bzw. 10 mg/kg alle drei Wochen (p < 0,0001 für beide Vergleiche) bei Patienten, deren Melanomerkrankung unter oder nach Behandlung mit Ipilimumab fortgeschritten war (n=540). Nach sechs Monaten betrug das PFS 34% für die 2 mg/kg Dosierung [95% Konfidenzintervall (KI), 27-41, n=180] und 38% für die 10 mg/kg Dosierung (95% KI, 31-45, n=181), verglichen mit 16% für Chemotherapie (95% KI, 10-22, n=179). Die Beobachtungszeit zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung betrug im Median 10 Monate.

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Für die präspezifizierte Analyse des PFS wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Pembrolizumab Dosierungen beobachtet (HR 0,91, Spannweite 0,71-1,16) (p < 0,44). Die Auswertung erfolgte nach RECIST 1.1 in einer unabhängigen zentralen Bewertung. Eine Einschätzung des PFS durch die Behandler zeigte sich konsistent mit den Ergebnissen in der zentralen Bewertung. Außerdem war der Effekt zugunsten von Pembrolizumab gleichbleibend in allen vordefinierten Sub-Gruppen.  

Das Ziel dieser vordefinierten Analyse war, die Überlegenheit beider Dosierungen von Pembrolizumab gegenüber einer Chemotherapie bzgl. des Überlebens ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (d.h., progressionsfreies Überleben, PFS), durchgeführt nach mindestens 270 PFS- Ereignissen (Signifikanzniveau (einseitig) 0,25%; geschätztes HR, 0,66) zu zeigen. Die Studie wurde mit den co-primären Endpunkten PFS und Gesamtüberleben (OS) geplant. Die Auswertung der Daten hinsichtlich des OS ist für die vordefinierte Endauswertung im Jahr 2015 geplant.  

"Diese Ergebnisse zeigen, dass Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie überlegen war, indem es mehr Patienten, deren Melanomerkrankung unter oder nach Behandlung mit Ipilimumab fortgeschritten war, half, ein Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung zu erreichen", so Eric Rubin, Vize-Präsident der weltweiten klinischen Entwicklung für Onkologie bei den MSD Forschungslabors. "Die vergleichenden Daten zur Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil aus der pivotalen KEYNOTE-002 Studie bestätigen und erweitern die Erkenntnisse aus unseren bisherigen Untersuchungen bei diesen schwer zu behandelnden Patienten. Wir sind gespannt darauf, die Daten zum Gesamtüberleben auf einem kommenden Kongress zu präsentieren." 

Weitere Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus der KEYNOTE-002 Studie*


Die Gesamtansprechraten (ORR) für Pembrolizumab waren fünf- bis sechsmal höher als für Chemotherapie. Für Pembrolizumab betrug die ORR 21% für die 2mg/kg Dosierung (95% CI, 15-28) und 25% für die 10 mg/kg Dosierung (95% CI, 19-32), verglichen mit 4% für die Chemotherapie (95% CI, 2-9) (p < 0.0001 für beide Vergleiche). Zum Zeitpunkt der Analyse war die mediane Dauer des Ansprechens für Pembrolizumab nicht erreicht und das Ansprechen auf die Therapie mit Pembrolizumab wurde bei 92% der Patienten unter der 2 mg/kg Dosierung (Spannweite 6+ bis 50+)  und bei 87% der Patienten unter der 10 mg/kg Dosierung (Spannweite 5+ bis 48+) bestätigt. Die Dauer des Ansprechens im Chemotherapie-Arm betrug im Median 37 Wochen, wobei das Ansprechen bei 63% der Patienten (Spannweite 7+ bis 41) anhielt. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der ORR oder der Dauer des Ansprechens zwischen den beiden Pembrolizumab Dosierungen (p=0,21).  

Im Rahmen der vorgegebenen explorativen Analyse für die gesundheitsbezogene Lebensqualität berichteten mit Pembrolizumab therapierte Patienten eine deutlich geringere Verschlechterung von Gesundheitsstatus/Lebensqualität verglichen mit der chemotherapierten Gruppe (basierend auf dem Kernfragebogen zurLebensqualität EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C-30)). Die mittlere Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 12 (Unterschied der kleinsten Quadrate) für Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie betrug 6,52 (p=0,011) für die 2 mg/kg Dosierung und 6,57 (p=0,009) für die 10 mg/kg Dosierung.

Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen (AE) war konsistent mit früher berichteten Daten zu Pembrolizumab. Trotz längerer Dauer der Behandlung im Median war das Auftreten von behandlungsbezogenen unerwünschten Ereignissen (TAE) Grad 3-5 unter 2mg/kg und 10mg/kg Pembrolizumab (11% und 14%)  niedriger als unter Chemotherapie (26%). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) wurden unter der 2mg/kg Dosierung bei 8%, unter der 10mg/kg Dosierung bei 11% und unter Chemotherapie bei 10% der Patienten beobachtet. Als immunvermittelte AE Grad 3 für beide Pembrolizumab-Dosierungen wurden Hepatitis (n=3), Colitis (n=2), Pneumonitis (n=3), Hypophysitis (n=1) und Iritis oder Uveitis (n=1) beobachtet. Es wurden keine immunvermittelten AE Grad 4 oder 5 berichtet. 3% der Patienten unter 2mg/kg und 7% unter 10mg/kg Pembrolizumab sowie 6% unter Chemotherapie beendeten die Behandlung aufgrund einer durch den Behandler eingeschätzten TAE. Es wurde ein therapiebezogener Todesfall unter Pembrolizumab und keiner unter Chemotherapie berichtet.  

*A Randomized Controlled Comparison of Pembrolizumab and Chemotherapy in Patients With Ipilimumab-Refractory Melanoma. Ribas, A, Puzanov, I, Dummer, R et al. Presented at Society for Melanoma Research 2014 International Congress, 13-16 November 2014, Zurich, Switzerland.

Quelle: MSD
 
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