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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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26. Februar 2016

Ponatinib in der Drittlinie bei CP-CML-Patienten besonders wirksam

Auf dem diesjährigen Deutschen Krebskongress in Berlin wurden aktuelle auf der Jahrestagung  der American Society of Hematology (ASH) vorgestellte Daten zu Ponatinib (Iclusig®) diskutiert.  Die Auswertungen der PACE-Studie von Levy et al. und Hochhaus et al. (1,2) zeigen, dass es bei CML-Patienten in der chronischen Phase (CP-CML) mit Intoleranz oder Versagen einer vorherigen Therapie unter einem Zweitgenerations-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) sinnvoll ist, Ponatinib aufgrund seiner überzeugenden antileukämischen Wirkung bereits früher einzusetzen und nicht für spätere Therapielinien aufzusparen.

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An der zulassungsrelevanten Phase II-Studie PACE nahmen 449 stark vorbehandelte Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) oder Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) teil, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib oder Nilotinib gezeigt hatten oder eine T315I-Mutation aufwiesen (3). Bereits im 3-Jahres-Update der PACE-Studie, das auf der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2015 vorgestellt worden war (4), zeigte Ponatinib eine weiterhin überzeugende antileukämische Wirkung: 59% der CP-CML-Patienten (n=267) erzielten ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) zu einem beliebigen Zeitpunkt und 39% ein gutes molekulares Ansprechen (MMR). Bei Patienten mit T315I-Mutation (n=64) erreichten 72% eine MCyR und 58% eine MMR. Das Ansprechen erwies sich zudem als dauerhaft: Nach 3 Jahren lag der Anteil der CP-CML-Patienten, die weiterhin mindestens mit gutem zytogenetischem Ansprechen (MCyR) verblieben, bei geschätzten 83%. Das Gesamtüberleben nach 3 Jahren lag bei geschätzten 81%.
 
Bessere Wirksamkeit unter Ponatinib bei früherem Einsatz
 
Zwei aktuell auf der ASH-Jahrestagung 2015 präsentierte Analysen (1,2) der PACE-Studie unterstreichen die Bedeutung des Einsatzes von Ponatinib bereits in früherer Linie. Die Betrachtung beider Detailanalysen mit einer Nachbeobachtungszeit von jeweils 4 Jahren führt zu dem Schluss, dass CP-CML-Patienten ein signifikant besseres und dauerhafteres Ansprechen mit längerem progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben erreichen, wenn Ponatinib bereits in früheren Therapielinien eingesetzt wird und nicht späteren vorbehalten bleibt.
 
Die Post hoc-Analyse von Levy et al. [1] zeigt, dass die Wirksamkeit von Ponatinib in der Drittlinie (3L, n=97) im Vergleich zum Einsatz in der Viertlinie oder späteren Therapien (4L+, n=154) signifikant besser ist. Die Ansprechraten für den primären Endpunkt MCyR der PACE-Studie lagen für Ponatinib in der Drittlinientherapie bei 68% versus 46% bei 4L+ und 45% in der Viertlinie nach Bosutinib. Die entsprechenden Ansprechraten für ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) lagen bei 57% (3L) vs. 38% (4L+) vs. 27% (4L+ post Bosutinib) und für MMR bei 42% (3L) vs. 35% (4L+) vs. 18% (4L+ post Bosutinib). Patienten, die Ponatinib in der Drittlinie erhielten, profitierten zudem von einem signifikant besseren dauerhaften Ansprechen: Während unter Ponatinib in der Drittlinie geschätzt 89% der Patienten mit MCyR ihr Ansprechen für mindestens 3 Jahren behielten, waren es in der Viertlinie 81% und in der Viertlinie nach Bosutinib nur 53% (p=0,023). Das geschätzte 3-Jahres-PFS für den Einsatz von Ponatinib als Drittlinientherapie lag bei 72% im Vergleich zu 54% in 4L+ (p=0,016); der Unterschied des geschätzten 3-Jahres-PFS zwischen der Drittlinie und  4L+ post Bosutinib war noch deutlicher (72% vs. 35%; p=0,002).
 
Unterstützt werden diese Ergebnisse durch die Analyse von Hochhaus et al. (2), die in einem 4-Jahres-Follow-Up der PACE-Studie zeigten, dass CP-CML-Patienten (n=270) unter Ponatinib bei geringerer Anzahl vorangegangener TKI-Behandlungen eine insgesamt bessere Wirksamkeit und Sicherheit aufwiesen als sehr stark vorbehandelte Patienten (TKI-Vorbehandlung: 1 TKI n= 19; 2 TKI n=97; 3 TKI n=142; 4 TKI n=12). Sowohl das zytogenetische als auch das molekulare Ansprechen auf Ponatinib war bei weniger TKI-Vorbehandlungen signifikant höher: Die Ansprechraten für eine MCyR unter Ponatinib lagen nach zwei vorangegangenen TKI  bei 71% vs. 49% bei drei vorangegangenen TKI; die entsprechenden Ansprechraten für eine CCyR bei 65% vs. 45% und für eine MMR bei 42% vs. 37%.
 
Ponatinib: Frühes molekulares Ansprechen, geringere Progression und Mortalität
 
Die  auf der EHA-Jahrestagung 2015 von Müller et al. vorgestellte Landmarkanalyse (5) verdeutlicht, dass auch bei den stark vorbehandelten Patienten der PACE-Studie der nach 3 Monaten erreichte BCR-ABL-Spiegel und damit ein schnelles und tiefes Ansprechen relevant ist für die Langzeitprognose. Das PFS und OS nach zwei Jahren war mit dem zytogenetischen und molekularen Ansprechen nach 3, 6 und 12 Monaten assoziiert, wobei die Vorteile beim PFS und OS umso größer waren, je schneller und tiefer der BCR-ABL-Spiegel nach Beginn der Therapie mit Ponatinib absank; dem frühen Erreichen einer MMR kommt hier eine besondere Bedeutung für die günstige Prognose zu. Die rechtzeitige frühe Kontrolle des zytogenetischen und molekularen Ansprechens stellt daher ein wichtiges Instrument zur Therapiesteuerung dar, zumal die Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen mit jeder weiteren Therapielinie abnimmt. Dies gilt auch für das hochwirksame Ponatinib, mit dem wie in dieser Analyse gezeigt, in der Drittlinie deutlich mehr CP-CML-Patienten eine schnelle und tiefe molekulare Remission erzielen als in der Viert- oder Fünftlinie (1,2).
 
Stabilität des bereits erreichten Remissionszieles auch unter reduzierter Dosierung
 
Aufgrund des Auftretens arterieller Gefäßverschlüsse (AOE, artery occlusive events) wurde in der PACE-Studie im Oktober 2013 die Ponatinibdosierung reduziert. Im 3-Jahres-Update von Cortes et al. (4) lag daher ein besonderer Fokus auf dem Einfluss der Dosisreduktion (von 45 mg/Tag auf 30 mg/Tag bzw. 15 mg/Tag) auf den Erhalt des Ansprechens und das Auftreten von AOE. Es zeigte sich, dass ein Großteil der Patienten in molekularer Remission (MMR) diese auch nach der Dosisreduktion aufrechterhalten konnte (94%); ebenso behielten 95% der Patienten in guter zytogenetischer Remission (MCyR) ihr Ansprechen nach der Dosisreduktion. Wie eine multivariate Analyse darlegt, kann für eine Dosisreduktion von Ponatinib um 15mg/Tag eine Reduktion des Risikos für arterielle Verschlussereignisse um ungefähr 33% vorausgesagt werden (6).
 
Zusammenfassung
 
Die bei der ASH- und EHA-Jahrestagung 2015 präsentierten Updates der für Ponatinib zulassungsrelevanten PACE-Studie legen nahe, Ponatinib nicht für den Einsatz in der Viert- oder Fünftlinie aufzusparen. Ponatinib erzielt bei CP-CML-Patienten mit mehrfacher TKI-Resistenz oder T315I-Mutation in früheren Therapielinien höhere Remissionsraten mit tiefem und dauerhaftem Ansprechen als in späteren. Dies überträgt sich auch in ein längeres progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Nutzen und Risiken unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen sind jedoch bei der Behandlung mit Ponatinib (Iclusig®) für jeden einzelnen Patienten individuell abzuwägen.

ARIAD
Literatur:

(1) Levy MY et al. Relationship of line of therapy to efficacy for ponatinib in 3rd-line versus 4th-line chronic-phase chronic myeloid leukemia. American Society of Hematology (ASH) Orlando 2015, Abstract 1588
(2) Hochhaus A et al. Efficacy and Safety of Ponatinib in CP-CML Patients by Number of Prior Tyrosine Kinase Inhibitors: 4-Year Follow-up of the Phase 2 PACE Trial. American Society of Hematology (ASH) Orlando 2015, Abstract 4025
(3) Cortes J et al. A Phase 2 Trial of Ponatinib in Philadelphia Chromosome-Positive Leukemias. The New England Journal of Medicine 2013; 369(19), 1783-1796
(4) Cortes J et al. Ponatinib efficacy and safety in heavily pretreated leukemia patients: 3-year results of the PACE trial. European Hematology Association (EHA) Wien 2015, Abstract P234
(5) Müller MC et al. Responses at Early Landmark Time Points Are Associated With Outcomes in Heavily Pretreated CP-CML Patients Treated With Ponatinib. European Hematology Association (EHA) Wien 2015, Abstract P235
(6) Hochhaus A et al. J Clin Oncol 32: 5s, 2014 (suppl; abstr 7084)

 
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