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16. August 2013

Pomalidomid erhält EU-Zulassung zur Therapie des multiplen Myeloms

Die europäische Kommission hat Pomalidomid (Imnovid®) am 5. August 2013 die Zulassung zur Behandlung des multiplen Myeloms (MM) erteilt. Pomalidomid ist in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM indiziert, die zuvor mindestens zwei Vortherapien, einschließlich Lenalidomid und Bortezomib, erhalten haben und die unter der letzten Therapie eine Progression gezeigt haben. Mit der Zulassung von Pomalidomid erhalten vorbehandelte Myelom-Patienten, denen ansonsten kaum noch effektive Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen, eine neue wirksame und verträgliche Therapieoption.

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Das multiple Myelom ist eine seltene hämatologische Krebserkrankung, bei der sich entartete Plasmazellen unkontrolliert vermehren und im Knochenmark anhäufen, wo sie die Produktion normaler Blutzellen beeinträchtigen. Durch die Ausbreitung der Myelomzellen im Körper kommt es häufig zu Osteolysen und Knochenschmerzen sowie unter Umständen zur Entwicklung von Weichteiltumoren. Aufgrund der Störung der Hämatopoese leiden die Patienten oft ebenfalls an Anämie-assoziierter Fatigue und haben ein höheres Infektionsrisiko. Zudem sezernieren die Plasmazellen funktionslose Antikörper oder deren Leichtketten, die sich beispielsweise in den Nieren anreichern und zur renalen Insuffizienz führen können. Das multiple Myelom ist nicht heilbar und nahezu alle zunächst auf eine Behandlung ansprechenden Patienten erleiden ein Rezidiv, so dass sie weitere Therapieoptionen benötigen (1,2). Insbesondere Patienten, die nicht mehr auf Lenalidomid und Bortezomib ansprechen, hatten bisher eine sehr ungünstige Prognose, da für sie kaum noch wirksame Behandlungsmöglichkeiten bestanden (1,3). Diese therapeutische Lücke konnte nun durch die Zulassung von Pomalidomid geschlossen werden.
 
Pomalidomid - hohe Effektivität nach Lenalidomid und Bortezomib
 
Pomalidomid ist ein neuer Wirkstoff aus der Klasse der IMiDs® (immunomodulatory drugs = immunmodulierende Substanzen). Im Rahmen der klinischen Prüfung von Pomalidomid beim Myelom zeigten Studiendaten die hohe Effektivität des neuen Wirkstoffs bei stark vorbehandelten Patienten (4-9). Hierbei war die Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason (LoDEX) bei gleich guter Verträglichkeit deutlich wirksamer als die Monotherapie. Darüber hinaus ergaben die Studien, dass auch solche Patienten von Pomalidomid/LoDEX profitierten, die gegen Lenalidomid, Bortezomib oder beide Wirkstoffe refraktär waren. Die wesentlichen Nebenwirkungen der Kombinationstherapie waren zumeist hämatologischer Art.
 
Die Zulassung von Pomalidomid in der Europäischen Union basiert auf den Ergebnissen der offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie MM-003 (10). In ihr wurde die Kombination von Pomalidomid und LoDEX gegen eine Monotherapie mit hochdosiertem Dexamethason (HiDEX) verglichen. In die MM-003 Studie wurden 455 Patienten eingeschlossen, bei denen mindestens zwei Vortherapien, darunter Lenalidomid und Bortezomib (≥2 Zyklen, alleine oder in Kombination), versagt hatten und bei denen es unter der letzten Therapie oder innerhalb von 60 Tagen nach Therapieende zu einem Krankheitsprogress kam. Die Teilnehmer hatten im Median fünf Vortherapien erhalten, wobei mehr als 70% sowohl gegen Lenalidomid als auch Bortezomib refraktär waren.
 
Sie erhielten im Verhältnis 2:1 entweder 4 mg Pomalidomid an den Tagen 1 bis 21 eines 28-Tage-Zyklus plus 40 mg DEX an den Tagen 1, 8, 15 und 22 bzw. HiDEX (40 mg an den Tagen 1-4, 9-12, 17-20 eines 28-Tage-Zyklus). Patienten >75 Jahre erhielten gemäß Prüfplan nur die halbe DEX-Dosierung. Die Therapie wurde bis zum Progress oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.(10)
 
In allen Studienendpunkten erwies sich Pomalidomid/LoDEX gegenüber HiDEX als signifikant überlegen, wie etwa im Hinblick auf die Gesamtansprechrate (21% vs. 3%; p<0,001). Im primären Endpunkt des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) ergab sich nach einem medianen Follow-up von vier Monaten ein signifikanter Vorteil für Pomalidomid/LoDEX von 1,8 Monaten (3,6 vs. 1,8 Monate; HR=0,45; p<0,001), der sich in eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens (OS) übertrug (nicht erreicht vs. 7,8 Monate; HR=0,53; p<0,001).10 Dieser Vorteil für den Pomalidomid/LoDEX-Arm konnte gezeigt werden, obwohl 29% der Patienten in der HiDEX-Gruppe nach Krankheitsprogression im Rahmen einer Begleitstudie mit Pomalidomid weiterbehandelt wurden ("cross over").
 
Auch Patienten, die gegen Lenalidomid und Bortezomib refraktär waren, erreichten unter Pomalidomid/LoDEX ein signifikant längeres medianes PFS und OS als unter HiDEX (PFS: 3,2 vs. 1,7 Monate; p<0,001, OS: nicht erreicht vs. 7,4 Monate; p=0,003) (11). Zudem war Pomalidomid/LoDEX auch bei Patienten mit moderat eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl <60 mL/min) bezüglich PFS und OS vergleichbar wirksam wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥60 mL/min).(12)
 
Patienten im Pomalidomid/LoDEX-Arm profitierten zudem von einer verbesserten Lebensqualität, die mittels des EORTC-Fragebogens QLQ-C30 erfasst wurde. Hierbei zeigten sich unter Pomalidomid/LoDEX im Vergleich zu HiDEX Verbesserungen bei fünf relevanten Parametern (Global Health Status, körperliche Funktion, Fatigue, emotionale Funktion und Schmerz), die in den Bereichen körperliche Funktion und Fatigue signifikant waren (p=0,005 bzw. p=0,032).(13)
 
Häufigste Grad 3/4-Nebenwirkungen waren Neutropenie (42% vs. 15%), Anämie (27% vs. 29%) und Infektionen (24% vs. 23%). In beiden Armen kam es zu Studienabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen: Pomalidomid/LoDEX: 7%, HiDEX: 6%.(13)
 
Literaturhinweise:
(1) Leitlinien der DGHO unter http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/multiples-
myelom/index_html#23
(2) Multiple Myeloma Research Foundation unter: http://www.themmrf.org
(3) Dimopoulos M.A. et al. Clin Lymphoma Myeloma 2013; (13) (Suppl. 1): Abstr. P-189
(4) Richardson P. G. et al. Blood 2013 ; 121 (11) : 1961-1967
(5) Lacy M.Q. J Clin Oncol 2009; 27 (30): 5008-5014
(6) Lacy M.Q. Leukemia 2010; 24 (11): 1934-1939
(7) Lacy M.Q. Blood 2011; 118 (11): 2970-2975
(8) Vij R. et al. J Clin Oncol 2012 ; 30 (15S):513s
(9) Leleu X. et al. Blood 2013; 121 (11): 1968-1975
(10) Dimopoulos M.A. et al. Clin Lymphoma Myeloma 2013; (13) (Suppl. 1): Abstr. P-189
(11) Moreau P. et al. Clin Lymphoma Myeloma 2013; 13 (Suppl. 1): Abstr. P-242
(12) Weisel K. C. et al. J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl.): Abstr. 8527
(13) San-Miguel J. et al. Haematol 2013; 98 (Suppl. 1): Abstr. S1151
Quelle: Celgene
 
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