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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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12. Dezember 2013

Platinresistentes Ovarialkarzinom: Zielgerichtete Substanzen eröffnen neue Therapieoptionen

Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die innerhalb von sechs Monaten nach der Primärtherapie mit Carboplatin und Paclitaxel ein Rezidiv erleiden, haben eine besonders schlechte Prognose. Bisher beschränkten sich die Therapieoptionen in dieser Situation auf eine palliative Monochemotherapie, es besteht also ein dringender Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten. In den letzten Jahren wurden zielgerichtete Substanzen beim platinresistenten Ovarialkarzinom untersucht. Das an Folat gekoppelte Zytostatikum Vintafolid hat hierbei in aktuellen Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt.

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Die Standardtherapie für Patientinnen mit Ovarialkarzinom ist neben der Operation die Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel. "Leider erleiden aber bis zu 75% der Patientinnen ein Rezidiv. Dies bedeutet, dass wir uns in einer nurmehr palliativen Therapiesituation befinden", erklärte Dr. Martin Heubner, Essen. Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom-Frührezidiv finden sich dabei in einer besonders desolaten Lage. Bei ihnen ist von einer Resistenz gegenüber der beim Ovarialkarzinom potentesten Substanz Carboplatin auszugehen. Das Gesamtüberleben dieser Patientinnen betrage nur 1 bis 1,5 Jahre sagte Heubner. "Weder durch eine endokrine Therapie noch durch die Hinzunahme von anderen Zytostatika zum Standard Monochemotherapie konnten relevante Erfolge erzielt werden", erläuterte Heubner weiter. In den letzten Jahren wurden auch beim platinresistenten Ovarialkarzinom zielgerichtete Substanzen untersucht. Dazu gehört zum einen der VEGF-Rezeptor-Antikörper Bevacizumab. Durch die Kombination von Bevacizumab mit Chemotherapie konnte das progressionsfreie Überleben (PFS) der Patientinnen gegenüber alleiniger Chemotherapie von 3,4 auf 6,7 Monate signifikant verlängert werden (Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol 2012;30: (suppl;abstr LBA5002) "Die Verlängerung des PFS um mehr als 3 Monate stellt für diese Patientinnen einen relevanten Zeitraum dar", erklärte Heubner. Die Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens war nicht statistisch signifikant.

Vintafolid bindet gezielt an Folatrezeptoren auf der Tumorzelle

Ein anderer erfolgversprechender Ansatz befindet sich mit Vintafolid, einem an Folat gekoppelten Zytostatikum, in der klinischen Erprobung. Bei diesem Konjugat handelt es sich um das an Folsäure gekoppelte potente Vinca-Alkaloid Desacetylvinblastin-hydrazid (DAVLBH), das gezielt an Folatrezeptor-exprimierende Tumoren bindet. "Nur eine Minderheit - etwa 20% - aller Ovarialkarzinome exprimiert keine Folatrezeptoren. Man macht sich also die hohe Expression von Folatrezeptoren auf Ovarialkarzinomzellen zu Nutze, um das Zytostatikum in die Tumorzelle zu schleusen", erklärte Heubner die Wirkweise der zielgerichteten Substanz. Die Expression des Folatrezeptors muss prätherapeutisch durch eine SPECT-Untersuchung bei den Patientinnen bestimmt werden. Hierzu wird mit Etarfolatid ein weiteres Konjugat zur Bildgebung eingesetzt. Bei diesem nicht invasiven Kontrastmittel handelt es sich um eine Verbindung aus Folsäure und einem synthetischen Peptid, welches radioaktiv markiertes Technetium (99mTc) als Chelatkomplex binden kann.

Phase-II-Studie PRECEDENT: signifikante Verlängerung des PFS mit Vintafolid

"Das Sicherheitsprofil einer Monotherapie mit Vintafolid erwies sich in einer Phase-I-Studie als sehr gut, es kam zu keinerlei Grad-4-Nebenwirkungen und auch die Grad-3-Nebenwirkungen waren ausgesprochen gering. Am häufigsten trat Fatigue auf", berichtete Heubner. Vor kurzem wurden erste Ergebnisse der internationalen Phase-II-Studie PRECEDENT veröffentlicht, in deren Rahmen Vintafolid in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD) mit einer PLD-Monotherapie bei 149 Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinom verglichen wurde (Naumann RW et al. J Clin Oncol 2013; Oct. 14 [Epub ahead of print] PMID:24127448). Primärer Endpunkt der Studie war das PFS, sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben, Ansprechrate und -dauer. Die Kombination von PLD und Vintafolid führte zu einem signifikant besseren PFS als unter alleiniger Chemotherapie. Bei den Patientinnen, bei denen vor Therapiebeginn bei 100% der Targetläsionen Folatrezeptoren festgestellt worden waren, lag das mediane PFS unter der der Kombination von PLD und Vintafolid bei 5,5 Monaten, unter alleiniger Chemotherapie hingegen nur bei 1,5 Monaten (p=0,013). Bei Patientinnen, deren Targetläsionen zu 10-90% Folatrezeptoren exprimierten, betrug das mediane PFS 5,7 Monate mit Vintafolid gegenüber 1,7 Monaten ohne Vintafolid (p=0,041). Bei der ITT-Population von 149 Patienten lag das mediane PFS unter der Kombinationstherapie bei 5,0 Monaten gegenüber 2,7 unter alleinigem PLD (p=0,031). Die Kombination von Vintafolid und PLD erwies sich dabei als gut verträglich, es kam zu keinem signifikanten Anstieg schwerer therapie-assoziierter Nebenwirkungen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter der Kombinationstherapie waren Fatigue, Stomatitis, Neutropenie, Anämie und palmar-plantare Erythrodysästhesien. (Hand-Fuß-Syndrom). Periphere Neuropathien traten deutlich häufiger auf als unter der Monotherapie. Die Rekrutierung für die Nachfolgestudie PROCEED hat bereits begonnen.

Die Phase-III-Studie soll insgesamt etwa 640 Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinom rekrutieren, die randomisiert entweder Vintafolid plus PLD oder Placebo plus PLD erhalten. Eine zusätzliche Targeted Therapy ist erlaubt. "Eine Verlängerung des PFS konnte in der Therapie des platinresistenten Ovarialkarzinoms lange Zeit nicht mehr erreicht werden. Mit zielgerichteten Therapien wie Vintafolid als Kombinationspartner für die Chemotherapie stehen uns neue wirksame Substanzen zur Verfügung, mit denen das PFS erstmals wieder verlängert werden kann", resümierte Heubner.

Mascha Pömmerl, München

Dieser Workshop wurde freundlicherweise unterstützt von: MSD SHARP & DOHME GMBH

Quelle: Fachpresse-Workshop "Onkologische Supportivtherapie und Onkologie" am 6. November 2013 in München
 
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