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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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27. Mai 2015

Phase-III-Studiendaten zeigen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei nicht vorbehandelten Patienten mit CLL durch Kombinationstherapie

Eine Therapie mit Ofatumumab (Arzerra®) plus Chlorambucil führte im Vergleich zu einer Chlorambucil-Monotherapie zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFSA) bei nicht vorbehandelten CLL-Patienten, die - hauptsächlich aufgrund des fortgeschrittenen Alters oder des Vorliegens von Begleiterkrankungen - für eine Fludarabin-basierte Therapie nicht geeignet waren. Dies zeigten in The Lancet publizierte Daten einer Phase-III-Studie (1).

An dieser prospektiven, randomisierten, offenen Phase-III-Studie (1) (COMPLEMENT-1, NCT00748189) nahmen 447 Patienten mit nicht vorbehandelter CLL teil, die für eine Fludarabin-basierte Therapie nicht geeignet waren. Sie wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten jeweils bis zu 12 Zyklen Ofatumumab in Kombination mit Chlorambucil (n=221) oder eine Chlorambucil-Monotherapie (n=226) (1). Primärer Studienendpunkt war das PFS gemäß den 2008 durch den International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (iwCLL) aktualisierten Leitlinien der National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCIWG) (3), wobei die Auswertung verblindet durch ein unabhängiges Prüfergremium erfolgte (1). Sekundäre Endpunkte umfassten Gesamtüberleben, Dauer bis zur Progression, Gesamt-Ansprechrate (ORRB), Rate für komplettes Ansprechen (CRC), Dauer bis zum Ansprechen, Dauer des Ansprechens, Zeit bis zur nächsten Therapie, Auswertungen zur Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und Lebensqualität (1).

Klinisch bedeutsame Verbesserungen bei vielen Patienten

In der Gruppe, die die Kombination Ofatumumab plus Chlorambucil erhielt, verlängerte sich das mediane PFS im Vergleich zum Chlorambucil-Monotherapiearm um 71% (22,4 vs. 13,1 Monate; HRD0,57 [95%-KIE: 0,45; 0,72]; p < 0,0001). Die Verbesserung des PFS wurde in den meisten Subgruppen beobachtet, unabhängig von Alter, Geschlecht, Krankheitsstadium und Prognosefaktoren. Patienten im Kombinationstherapiearm wiesen zudem eine signifikant längere Zeitdauer bis zur nächsten Therapie (median 39,8 vs. 24,7 Monate; HR 0,49 [95%-KI: 0,36; 0,67]; p < 0,0001) sowie eine höhere ORR (82% vs. 69%; Odds-Ratio 2,16 [95%-KI: 1,36 – 3,42]; p = 0,001) und CR-Rate (14% vs. 1%) auf als im Chlorambucil-Monotherapiearm. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 22,1 versus 13,2 Monate für die Patienten unter Kombinationstherapie bzw. Chlorambucil-Monotherapie (HR 0,56 [95%-KI: 0,43; 0,74]; p < 0,001) (1).

In der Gruppe mit Ofatumumab plus Chlorambucil traten bei mehr Patienten unerwünschte Ereignisse (UE) vom Schweregrad 3 oder höher (50%) auf als im Chlorambucil-Monotherapiearm (43%). Die am häufigsten dokumentierten UE (≥ 2%) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Infektionen und Infusionsreaktionen. Neutropenien konnten vermehrt in der Kombinationstherapiegruppe (26% vs. 14%) beobachtet werden, führten jedoch nicht zu einer höheren Infektionsrate; Patienten der Chlorambucil-Monotherapiegruppe wiesen öfter Thrombozytopenien und Anämien auf. Zu den häufigsten Infektionen zählten Infektionen der Atemwege (Kombination 27%, Chlorambucil-Monotherapie 31%). Die Inzidenzen von Sepsis (3% vs. 2%) und opportunistischen Infektionen (4% vs. 5%) waren in beiden Therapiearmen ähnlich. Infusionsreaktionen vom Schweregrad 3/4 traten bei 10% der mit Ofatumumab plus Chlorambucil behandelten Patienten auf und führten in 3% der Fälle zum Therapieabbruch und bei 2% zur Hospitalisierung. Tödliche Infusionsreaktionen kamen nicht vor. Insgesamt war die Häufigkeit von UE, die zum Therapieabbruch führte, in beiden Gruppen gleich (jeweils 13%). Die Inzidenz von UE in älteren Patientengruppen (≥ 65 Jahre) war in den Therapiearmen ähnlich. Todesfälle während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis traten in beiden Gruppen gleich häufig auf (jeweils 3%) (1).

Diese Phase-III-Daten bildeten die Basis für Zulassungen in den USA und der Europäischen Union (EU) im Jahr 2014, ebenso wie die kürzlich erfolgte Aufnahme von Ofatumumab plus Chlorambucil in die Therapie-Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (3).

Erste Hinweise für verbessertes PFS auch bei rezidivierter CLL

Top-Line-Ergebnisse der COMPLEMENT-2-Studie (2) (NCT00824265) weisen darauf hin, dass auch Patienten mit rezidivierter CLL von einer zusätzlichen Gabe von Ofatumumab profitieren könnten: Der primäre Endpunkt, ein verbessertes PFS, wurde mit der Kombinationstherapie Ofatumumab plus Fludarabin und Cyclophosphamid erreicht (p = 0,0036). An der offenen, randomisierten zweiarmigen Phase-III-Studie nahmen 365 Patienten mit rezidivierter CLL aus 18 Ländern teil. Sie wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten jeweils bis zu sechs Zyklen Ofatumumab in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid oder nur Fludarabin und Cyclophosphamid. Die Auswertung des primären Endpunkts erfolgte nach den gleichen Kriterien wie bei der COMPLEMENT-1 (siehe oben) (3). Sekundäre Endpunkte umfassten das Gesamtansprechen, Gesamtüberleben, Ergebnisse aus Patientenbefragungen, Dauer bis zum Ansprechen, Dauer des Ansprechens, Dauer bis zur Progression, Zeit bis zur nächsten Therapie sowie Auswertungen zur Sicherheit und Lebensqualität. Das Verträglichkeitsprofil in dieser Studie war konsistent mit anderen Studien zu Ofatumumab (2).

Novartis
Literatur:

(1) Hillmen P et al. Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet 2015; pii: S0140-6736(15)60027-7.
(2) Novartis Data on file.
(3) Hallek M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111(12): 5446-56.

 

 
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