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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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15. April 2014

Phase-II-Studie PALOMA-1: CDK4/6-Inhibitor Palbociclib verlängerte in Kombination mit Letrozol signifikant PFS beim fortgeschrittenen Mammakarzinom

Auf der Jahrestagung 2014 der American Association of Cancer Research (AACR) in San Diego wurden detaillierte Ergebnisse der randomisierten Phase-II-Studie PALOMA-1 vorgestellt, in der die Pfizer-Entwicklungssubstanz Palbociclib (PD-0332991) in Kombination mit Letrozol untersucht wurde (Abstract-Nr. CT101). Darüber informierte Pfizer Inc. am 6. April 2014. Die Studie hat ihren primären Studienendpunkt Progressionsfreies Überleben (PFS) erreicht: Unter Palbociclib plus Letrozol zeigte sich im Vergleich zur Letrozol-Monotherapie eine signifikante Verlängerung des medianen PFS bei postmenopausalen Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ER+/HER2negativem-Mammakarzinom (ER+: östrogenrezeptorpositiv; HER2-: negativ für humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2). Bei Frauen, die mit Palbociclib plus Letrozol behandelt wurden, betrug das mediane PFS 20,2 Monate.

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Das ist eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber der Letrozol-Monotherapie, unter der das mediane PFS 10,2 Monate betrug (HR = 0,488; 95 %-KI: 0,319, 0,748; p = 0,0004). Die Daten wurden von Dr. Richard S. Finn, außerordentlicher Professor der Medizin an der University of California, Los Angeles (UCLA) präsentiert.

"Die Daten belegen, dass Palbociclib das Potenzial hat, ein bedeutender Fortschritt in der Behandlung dieser Art von fortgeschrittenem Brustkrebs zu werden", sagte Dr. Mace Rothenberg, Senior Vice President Clinical Development and Medical Affairs und Chief Medical Officer bei Pfizer Oncology. "Wir sind stolz darauf, mit dieser vielversprechenden neuen Klasse von experimentellen Krebsmitteln in der ersten Reihe der Arzneimittelforschung zu stehen und haben für Palbociclib ein breites klinisches Entwicklungsprogramm aufgesetzt, welches die Wirksamkeit bei Brustkrebs und anderen Tumorarten untersucht."

Die reifen Ergebnisse zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten "Behandlungsdauer" und "klinische Nutzenrate" (CBR, clinical benefit rate) zeigten, dass Palbociclib plus Letrozol in dieser Hinsicht gegenüber der Letrozol-Monotherapie überlegen war. Gemäß dem Prüfprotokoll zu PALOMA-1 wurde zudem eine initiale Auswertung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) - einer der sekundären Studienendpunkte - durchgeführt. Auf der Grundlage der bis zum Auswertungszeitpunkt beschriebenen Ereignisse wurde unter Palbociclib plus Letrozol ein medianes Gesamtüberleben von 37,5 Monaten ermittelt gegenüber 33,3 Monate unter der Letrozol-Monotherapie; eine Differenz von 4,2 Monaten (HR = 0,813; 95 %-KI: 0,492, 1,345). Diese Auswertung des Gesamtüberlebens zum Zeitpunkt der finalen Analyse des PFS war statistisch nicht signifikant. Eine weitere Analyse des Gesamtüberlebens wird nach der Erfassung weiterer Ereignisse durchgeführt. Die Kombination Palbociclib plus Letrozol war im Allgemeinen gut verträglich und das Sicherheitsprofil der Kombination deckte sich mit früheren Daten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter Palbociclib plus Letrozol waren Neutropenie (Verringerung der Zahl der neutrophilen Granulozyten), Leukopenie (Verringerung der Gesamtzahl der weißen Blutzellen), Fatigue und Anämie. Die Neutropenie, die im Rahmen dieser Studie unter der Kombination beschrieben wurde, war klinisch beherrschbar und nicht kumulativ. Eine febrile Neutropenie wurde in keiner Behandlungsgruppe beschrieben. Die Neutropenie ist eine zielstrukturbezogene antiproliferative Nebenwirkung von Palbociclib, die als Folge der Hemmung von CDK4 und der Wirkung, die diese Hemmung auf das Knochenmark hat, entsteht.

Literaturhinweise:
(1) ClinicalTrials.gov. Study of Letrozole with or without PD 0332991 for the first-line treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer. Abrufbar hier, Stand: 6. April 2014.
(2) Shapiro GI. Cyclin-dependent kinase pathways as targets for cancer treatment. J Clin Oncol. 2006;24(11):1770-1783.
(3) Weinberg RA. The Biology of Cancer. New York, NY, USA. Garland Science; 2013.
(4) Hirama T und H. Phillip Koeffler. Role of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors in the Development of Cancer. Blood. 1995; 86: 841-854.
(5) Fry D et al. Specific Inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts. Molecular Cancer Therapeutics. 2004; 3: 1427-1437.
(6) Finn RS et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res. 2009;11(5):R77.
(7) Lamb R, Lehn S, Rogerson L, Clarke RB, Landberg G. Cell cycle regulators cyclin D1 and CDK4/6 have estrogen receptor-dependent divergent functions in breast cancer migration and stem cell-like activity. Cell Cycle. 2013;12(15):2384-2394.

Quelle: Pfizer
 
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