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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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24. Mai 2013

Phase-III-Studie beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom zeigt verbessertes Gesamtüberleben durch zusätzliche Gabe von nab-Paclitaxel zu Gemcitabin

Das Pankreaskarzinom ist einer der aggressivsten malignen Tumoren und geht mit einer schlechten Prognose einher. Aktuell konnte ein klinisch bedeutsamer Fortschritt erzielt werden: Die Erstlinienkombination von nab-Paclitaxel (Abraxane®, an Albumin-Nanopartikel gebundenes Paclitaxel) mit dem Therapiestandard Gemcitabin ermöglichte in einer Phase-III-Studie gegenüber Gemcitabin alleine eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom. Die Resultate dieser Studie wurden beim ASCO-GI-Kongress in San Francisco Ende Januar erstmals vorgestellt und im Rahmen eines Fachpressegesprächs der Firma Celgene in München diskutiert. Auf Basis der neuen Studienergebnisse ist die Einreichung von Zulassungsanträgen bei der EMA und der FDA bereits erfolgt.

Das Pankreaskarzinom wird in 60-70% der Fälle erst im metastasierten Stadium diagnostiziert und ist schwer behandelbar (1). Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt nur 7% bei Frauen und 8% bei Männern (2). Mit rund 2% aller neuen Krebsdiagnosen seien Pankreaskarzinome zwar relativ selten, so Prof. Dr. med. Thomas Seufferlein, Ulm, aufgrund ihrer Aggressivität und der sehr begrenzten therapeutischen Möglichkeiten stellten sie aber die vierthäufigste krebsassoziierte Todesursache dar (2).

Einen Überblick über bestehende multimodale Therapiekonzepte beim Pankreaskarzinom gab PD Dr. med. Helmut Oettle, Friedrichshafen/Berlin. "Vor 1997 gab es keinen etablierten Standard zur Therapie dieser Erkrankung", betonte er. "Seitdem stellt eine Monotherapie mit Gemcitabin den Goldstandard dar." Grundlage für seine Zulassung war eine randomisierte Studie, in der der Wirkstoff gegenüber 5-FU die mediane Überlebenszeit von 4,4 auf 5,7 Monate verlängern konnte (3). PD Dr. med. Oettle stellte zudem das sehr intensive FOLFIRINOX-Regime (5-Fluorouracil, Folinsäure, Irinotecan, Oxaliplatin) vor, durch das sich im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie zwar signifikante Überlebensvorteile erreichen ließen, das jedoch durch die höhere Inzidenz an Neutropenien, febrilen Neutropenien, Diarrhoe und den größeren Bedarf an hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (G-CSF) nur für relativ wenige Patienten in gutem Allgemeinzustand akzeptabel sei (5).

PD Dr. med. Oettle betonte, dass die Behandlung eines Pankreaskarzinoms nur an erfahrenen Zentren stattfinden sollte. "Bei der Resektion operabler Tumoren ist eine deutliche negative Korrelation zwischen der Zahl der Pankreasresektionen, also der Expertise des Chirurgen, und der Mortalität zu beobachten." (6,7) Darüber hinaus bleibe der Bedarf an effektiven und gleichzeitig verträglichen Therapieoptionen weiterhin hoch.

MPACT-Studie: deutlich längeres Gesamtüberleben durch nab-Paclitaxel plus Gemcitabin

In der internationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie MPACT (Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Clinical Trial) wurde mit der Kombination aus nab-Paclitaxel und Gemcitabin ein neuartiges Therapiekonzept untersucht und bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom mit einer Gemcitabin-Monotherapie, dem bisherigen Erstlinien-Standard, verglichen. Prof. Dr. med. Volker Heinemann, München, erläuterte die erstmals beim ASCO-GI-Kongress in San Francisco präsentierten Ergebnisse (8).

Im Rahmen der Studie erhielten 861 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom randomisiert entweder Gemcitabin alleine (1000 mg/m2 im ersten 8-wöchigen Zyklus an den Tagen 1, 8, 15, 22, 29, 36 und 43 sowie in allen folgenden 28-tägigen Zyklen an den Tagen 1, 8 und 15) oder in Kombination mit nab-Paclitaxel (125 mg/m2 nab-Paclitaxel gefolgt von 1000 mg/m2 Gemcitabin im ersten 8-wöchigen Zyklus an den Tagen 1, 8, 15, 29, 36 und 43 sowie in allen folgenden 28-tägigen Zyklen an den Tagen 1, 8 und 15).

Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben, wobei sich für die Kombinationstherapie eine signifikante Überlegenheit ergab: Mit 8,5 Monaten überlebten die Patienten dieser Gruppe im Median fast zwei Monate länger als die Patienten unter der Monotherapie (6,7 Monate), was einer Reduktion des Mortalitätsrisikos um 28% entsprach (HR=0,72; p=0,000015). Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug im nab-Paclitaxel/Gemcitabin-Arm 35% gegenüber 22% in der Gemcitabin-Gruppe (p=0,0002). Somit wurde die Überlebensrate durch die zusätzliche Gabe von nab-Paclitaxel nach einem Jahr um 59% erhöht.

Auch in den sekundären Endpunkten des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) und der Ansprechrate zeigte sich eine signifikante Überlegenheit der Kombinationstherapie: So verlängerte sie das PFS auf 5,5 Monate im Vergleich zu 3,7 Monaten unter Gemcitabin alleine und bewirkte somit eine Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um fast ein Drittel (HR=0,69; p=0,00024). Gleichzeitig ermöglichte die Kombination eine hochsignifikante Verdreifachung der Ansprechrate auf 23% vs. 7% in der Kontrollgruppe (Response Rate Ratio 3,19; p=1,1x10-10) und verlängerte die Zeit bis zum Therapieversagen von 3,6 Monaten auf 5,1 Monate (HR=0,70; p<0,0001).

Häufigste Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder höher waren Neutropenie (38% unter nab-Paclitaxel/Gemcitabin vs. 27% unter Gemcitabin), Fatigue (17% vs. 7%) sowie periphere Neuropathie (17% vs. 1%). Die mediane Zeit bis zur Verbesserung der Neuropathie, einer typischen Taxan-assoziierten Toxizität, lag bei 29 Tagen. Lebensbedrohliche Nebenwirkungen traten in beiden Armen mit jeweils 4% gleich häufig auf.

Albumin als natürlicher Transporter

Die Hintergründe für die gute Wirksamkeit von nab-Paclitaxel erläuterte Prof. Dr. med. Michael Geißler, Esslingen. Pankreaskarzinome bestehen nicht nur aus Krebszellen, sondern in hohem Maße auch aus einem sie umgebenden Stroma. Dessen Rolle bei der Unterstützung des Tumorwachstums wurde in den letzten Jahren zunehmend erkannt und als therapeutischer Angriffspunkt identifiziert. So konnte gezeigt werden, dass wasserunlösliche Substanzen wie die Taxane durch die Bindung an Albumin leichter an die Tumorzellen herangebracht werden können, da sich das Transportprotein bevorzugt im Interstitium von Tumoren anreichert. Hierzu trägt zumindest teilweise die Sekretion des Proteins SPARC (Secreted Protein, Acidic and Rich in Cystein) durch die Stromazellen bei (9). SPARC ist im Stroma vieler Tumorarten überexprimiert, was z. B. auf rund 80% der Pankreaskarzinome zutrifft (10). "Ein Vorteil von nab-Paclitaxel ist daher das sogenannte Stroma-Targeting, durch das der Wirkstoff wesentlich stärker in Tumorzellen aufgenommen wird als herkömmliches Paclitaxel", erläuterte Prof. Dr. med. Geißler. "Hinzu kommt, dass es durch die Stromadepletion in Kombination mit Gemcitabin einen synergistischen Effekt hervorrufen kann." (11)

"Mit den Ergebnissen dieser Phase-III-Studie zum fortgeschrittenen Pankreaskarzinom ist bei diesem Tumor erstmals seit Jahrzehnten wieder ein klinisch bedeutsamer Fortschritt zu verzeichnen, der - im Falle einer Zulassung - potenziell einem breiten Patientenkollektiv zugutekommen könnte", so Prof. Dr. med. Simone Böhrer, Medical Director von Celgene Deutschland. "Auf der Grundlage der MPACT-Studienergebnisse hat Celgene entsprechende Zulassungsanträge bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) sowie der European Medicines Agency (EMA) eingereicht."

Literaturhinweise:   
(1) Heinemann V et al. Cancer Treatm Rev 2012;38:843-53.
(2) Robert Koch-Institut (Hrsg.): Krebs in Deutschland 2007/2008. Häufigkeiten und Trends, Berlin 2012.
(3) Burris HA et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: A randomized trial. J Clin Oncol 1997;15:2403-13.
(4) Oettle H et al. Adjuvant Chemotherapy With Gemcitabine vs Observation in Patients Undergoing Curative-Intent Resection of Pancreatic Cancer. A Randomized Controlled Trial.J Am Med Ass 2007; 297:267-77.
(5) Conroy T et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364:1817-25.
(6) Birkmeyer JD et al. Hospital volume and surgical mortality in the United States. N Engl J Med 2002;346:1128-37.
(7) Belyaev O et al. Pankreaschirurgie – Der Chirurg als entscheidender Prognosefaktor. Gastroenterologe 2006;1:34-42.
(8) von Hoff DD et al. Final results of a randomized phase III study of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcitabine alone in patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas. ASCO-GI 2013, Abstract #LBA148.
(9) Vaccaro V et al. Emerging pathways and future targets for the molecular therapy of pancreatic cancer. Expert Opin Ther Targets 2011;15:1183-96.
(10) Infante JR et al. Peritumoral fibroblast SPARC expression and patient outcome with resectable pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 2007;25:319-25.
(11) Avarez-Gallego R et al. Antitumor activity of nab-paclitaxel and gemcitabine in resectable pancreatic cancer. J Clin Oncol 2012;30(15S):248s (ASCO 2012, Abstract #4040).

Quelle: Celgene
 
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