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27. März 2013

Pertuzumab und T-DM1 – zwei neue First-in-Class-Medikamente definieren neue Standards in der Therapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms

Die beiden neuen First-in-Class-Medikamente Pertuzumab und T-DM1 verbessern beim HER2-positiven metastasierten oder lokal fortgeschrittenen inoperablen Mammakarzinom neben dem progressionsfreien Überleben und dem Ansprechen auch signifikant Gesamtüberleben und Lebensqualität. Dies wird erreicht durch eine geringe Zunahme der Toxizität bzw. ein günstigeres Nebenwirkungsprofil im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie. "Damit haben diese beiden Substanzen für mich als Kliniker einen eindeutigen Nutzen", sagte Prof. Andreas Schneeweiss, Heidelberg. "Pertuzumab in Kombination mit Docetaxel plus Trastuzumab und T-DM1 nach Vorbehandlung mit einem Taxan und Trastuzumab stellen somit die verbesserte Standardtherapie für Patientinnen mit HER2-positivem, metastasiertem Mammakarzinom dar."

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Für einen Kliniker habe eine "Substanz dann einen Nutzen, wenn sie das Leben signifikant verlängert" und dabei die Lebensqualität wahre, betonte Prof. Schneeweiss während eines Roche-Satellitensymposiums im Rahmen der DGHO-Frühjahrstagung in Berlin. Zwei innovative Substanzen, die dieses Kriterium erfüllen, sind Pertuzumab und T-DM1.

Pertuzumab ist ein Anti-HER2-Antikörper, der die Dimerisierung mit anderen Mitgliedern der HER-Familie unterbindet. Dieser Wirkmechanismus ergänzt somit die Wirkweise von Trastuzumab, erläutete Schneeweiss. Die Vorteile des dualen Ansatzes belegt die plazebokontrollierte, randomisierte Phase-III-Studie CLEOPATRA, in die Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom eingeschlossen waren, die noch keine Chemotherapie für ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten. Die Patientinnen aus der Kontrollgruppe erhielten die alte Standardtherapie aus Trastuzumab plus Docetaxel, Patientinnen im Vergleichsarm die duale HER2-Blockade aus Trastuzumab plus Pertuzumab, kombiniert mit Docetaxel. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), "und dieses wurde für mich als Kliniker signifikant und bedeutungsvoll durch die Hinzugabe von Pertuzumab um 6,1 Monate von 12,4 auf 18,5 Monate verlängert", so Schneeweiss. Als einen ganz entscheidenden Punkt bezeichnete er, dass alle Subgruppen profitierten - und zwar unabhängig davon, ob die Patientinnen eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie erhalten hatten und unabhängig vom Alter sowie vom Hormonrezeptorstatus. Ein wesentlicher Punkt war auch, dass das Gesamtüberleben signifikant verlängert wurde. Der Median im Standardarm liegt bei 37,6 Monaten und ist im Pertuzumab-Arm noch nicht erreicht. Schneeweiss wies darauf hin, dass die Gesamtüberlebenskurven divergieren und auch nach Ende der Pertuzumab-Gabe nicht wieder zusammenlaufen. Es handelt sich somit um einen bleibenden Effekt. Nach einem Jahr betrug der absolute Unterschied 5%, nach 2 Jahren schon 12% und nach 3 Jahren 16%. Nach Auskunft von Schneeweiss wird das Gesamtüberleben im Pertuzumab-Arm inzwischen auf 50 Monate oder darüber geschätzt, dies würde eine Überlebensverlängerung um ein Jahr bedeuten. Dieses Jahr erkauft man sich nicht mit einer überbordenden Toxizität. Zwar erhöht sich die febrile Neutropenie unter der dualen Blockade um 5% und die Diarrhoen Grad 3/4 um etwa 3%. Doch diese Nebenwirkungen sind klinisch gut zu kontrollieren, bestätigte Schneeweiss, und die Toxizitätszunahme beschränkt sich auf die Zeit, in der Docetaxel parallel zu den beiden Antikörpern gegeben wird. Die kardiale Toxizität wurde durch die Zugabe von Pertuzumab überraschenderweise nicht erhöht. Die Rate an schweren Beeinträchtigungen der linksventrikulären Pumpfunktion, gemessen am Abfall <50% und ≥10% war im Pertuzumab-Arm sogar niedriger (3,8% vs. 6.6%).

Ausschlaggebend für Schneeweiss war die Lebensqualitätsanalyse. Die kombinierten Lebensqualitätsparameter zeigen, dass nach 18 Zyklen (12 Monaten) die Lebensqualität im Pertuzumab-Arm sogar tendenziell besser wird, während sie im Kontrollarm ohne Pertuzumab zuerst tendenziell und schließlich signifikant schlechter wird. "Man erkauft sich die verlängerte progressionsfreie und Gesamtüberlebenszeit nicht mit einer klinisch relevanten Toxizität, und gleichzeitig wird die Lebensqualität verbessert. Dies ist für mich die Verlängerung des Lebens in klinisch bedeutsamen Rahmen", fasste Schneeweiss zusammen.

Die zweite Substanz, die für viel Aufmerksamkeit gesorgt hat, ist Trastuzumab Emtansin (T-DM1). Auch hier handelt es sich um ein First-in-Class-Medikament, bestehend aus Trastuzumab, das über einen Linker mit dem Zytostatikum DM1 gekoppelt ist. Durch die feste Bindung an Trastuzumab wird das toxische Zytostatikum erst im Inneren der Zelle freigesetzt. Das große Potenzial von T-DM1 bestätigt die randomisierte Phase-III-Studie EMILIA. Getestet wurde T-DM1 gegen die Kombination Capecitabin plus Lapatinib - ein akzeptierter Standard beim HER2-positiven, Taxan- und Trastuzumab-vorbehandelten metastasierten Mammakarzinom.  Bei den vorbehandelten Patientinnen verlängerte T-DM1 das PFS gegenüber Capecitabin plus Lapatinib signifikant um 3,2 Monate (9,6 vs. 6,4 Monate). Entscheidend war auch in dieser Studie, dass das Gesamtüberleben um fast ein halbes Jahr durch T-DM1 verlängert werden konnte (30,9 vs. 25,1 Monate).

"Für mich als Kliniker war das Toxizitätsprofil von T-DM1 günstiger", erklärte Schneeweiss. Er begründete dies mit den häufigeren gastrointestinalen Problemen, die unter Capecitabin plus Lapatinib aufgetreten waren sowie das Hand-Fuß-Syndrom. Diese für die Patienten sehr belastenden Nebenwirkungen waren unter T-DM1 geringer ausgeprägt oder gar nicht vorhanden (wie das Hand-Fuß-Syndrom mit 16,4 vs. 0,0%). Vermehrt waren unter T-DM1 Thrombozytopenien und Transaminasen-Anstieg beobachtet worden, die jedoch laut Schneeweiss keine klinische Relevanz hatten.

Die Lebensqualitätsanalysen zeigten, dass die Lebensqualität unter T-DM1 signifikant besser war als unter der Kombination Capecitabin plus Lapatinib. Somit erfüllt auch T-DM1 die Anforderung an eine innovative Substanz mit relevantem Nutzen: Die klinisch relevante Verlängerung des Lebens bei guter Lebensqualität.
as

Quelle: Satellitensymposium: Was ist Patienten-relevanter Nutzen bei einer Brustkrebserkrankung? Im Rahmen der DGHO Frühjahrstagung. Berlin, 8. März 2013
 
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