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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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06. November 2015

DGHO 2015: PD-1-Inhibitor Pembrolizumab – Überzeugende Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit bei unterschiedlichen Tumorentitäten

Auf der diesjährigen Jahrestagung der DGHO, OeGHO, SGMO und SGH, die im Oktober in Basel stattfand, war ein wichtiges Thema die Immun-Checkpoint-Inhibition mit Wirkstoffen wie dem programmed death receptor‑1 (PD-1) Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®). Auf einem Satellitensymposium von MSD stellten Experten aktuelle Daten zur Pembrolizumab-Behandlung verschiedener Tumorentitäten wie dem fortgeschrittenen malignen Melanom, dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom sowie von Kopf-Hals-Tumoren vor. 

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Dabei wurde in den Vorträgen auf die zunehmende Relevanz von Biomarkern im Bereich der Immunonkologie hingewiesen: Nach Ansicht der Experten ebnen sie den Weg zu einer verbesserten Patientenselektion. Schon heute stehen Biomarker zur Verfügung, mit denen sich diejenigen Patienten identifizieren lassen, die am meisten von einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren profitieren können. So auch im Fall des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab: Hier hängt die Effektivität einer Behandlung mit Pembrolizumab bei manchen Entitäten von der PD-L1 (programmed cell death ligand 1)-Expression ab, was in einer Untersuchung zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom gezeigt werden konnte (1). Offen ist jedoch noch die Frage, inwiefern Biomarker-Analysen in Zukunft vereinheitlicht werden können. Diese Frage wird derzeit im Rahmen eines Ringversuchs evaluiert.

Malignes Melanom: Immuntherapie auf dem Weg zum neuen Standard?

Prof. Dr. Axel Hauschild von der Universitäts-Hautklinik Kiel stellte aktuelle Daten zur Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms mit Pembrolizumab vor. Dabei machte er zunächst deutlich, dass beim malignen Melanom besonders viele Genmutationen beobachtet werden (2). Pembrolizumab ist europaweit bereits als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen zugelassen (3). Grundlage für die Zulassung waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie KEYNOTE-006, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab bei 834 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom (nicht resezierbares Stadium III oder Stadium IV) und nicht mehr als einer vorausgegangenen systemischen Therapie versus dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab verglichen wurde. In einem 3-armigen Studiendesign erhielten die Patienten entweder Pembrolizumab 10 mg/kg[1] alle 2 Wochen (q2w; n=279), Pembrolizumab 10 mg/kg* alle 3 Wochen (q3w; n=277) oder Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen (n=278) (4). Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS), zu den sekundären Endpunkten zählte unter anderem die Gesamtansprechrate (ORR).
 
Für Hauschild ist es ein wichtiger Schritt, dass die Wirksamkeit einer Immuntherapie nicht nur gegenüber einer Chemotherapie untersucht wird, sondern verschiedene Immuntherapien hinsichtlich ihrer Wirksamkeit miteinander verglichen werden. In der KEYNOTE-006-Studie wurde Pembrolizumab mit Ipilimumab bei Ipilimumab-naiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom hinsichtlich OS, PFS und ORR verglichen (4).

·         In Bezug auf die ORR war Pembrolizumab Ipilimumab signifikant überlegen: 33,7% (q2w; 95 %-KI: 28,2-39,6) bzw. 32,9% (q3w; 95 %-KI: 27,4-38,7) unter Pembrolizumab vs. 11,9% unter Ipilimumab (p<0,001).
·         Auch beim medianen PFS zeigte sich für Pembrolizumab mit 5,5 Monaten (q2w; 95 %-KI: 3,4-6,9) bzw. 4,1 Monaten (q3w; 95%-KI: 2,9-6,9) vs. 2,8 Monate unter Ipilimumab eine signifikante Überlegenheit (p<0,001).
 
Nach einem Jahr Beobachtungszeit war Pembrolizumab in Bezug auf das OS Ipilimumab überlegen: Das Einjahres-Überleben lag für die Patienten unter Pembrolizumab (q2w) bei 74,1% (Hazard Ratio [HR] im Vergleich zur Ipilimumab-Gruppe: 0,63, 95%-KI: 0,47-0,83; p<0,0005), für jene unter Pembrolizumab (q3w) bei 68,4% (HR im Vergleich zur Ipilimumab-Gruppe: 0,69, 95%-KI: 0,52-0,90; p=0,0036) bzw. bei 58,2% für die Ipilimumab-Patienten (4). Hauschild zufolge ist die Immuntherapie mit PD-1-Inhibitoren angesichts der insgesamt guten Datenlage eine neue Therapieoption für das maligne Melanome geworden: „Aufgrund der in der KEYNOTE-006-Studie beobachteten guten Wirksamkeit von Pembrolizumab gegenüber Ipilimumab ist davon auszugehen, dass PD-1-Inhibitoren wie Pembrolizumab in die neue S3-Leitlinie zum malignen Melanom** aufgenommen werden.“ Damit könne sich zukünftig die Therapie des malignen Melanoms maßgeblich ändern, so Hauschild weiter.
 
NSCLC: Pembrolizumab zeigte überzeugende Gesamtansprechrate

Auch beim fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) spielt Pembrolizumab eine wichtige Rolle, wie PD Dr. Martin Reck von der LungenClinic Grosshansdorf berichtete. Laut Robert-Koch-Institut (RKI) wurde die Zahl der Neuerkrankungen für das Lungenkarzinom in Deutschland für das Jahr 2014 auf insgesamt 55.600 geschätzt. Dabei ist das NSCLC die häufigste Lungenkrebsform (6). Das Lungenkarzinom gehört zudem zu den prognostisch ungünstigen Tumoren, die relative 5-Jahres-Überlebensrate beträgt etwa 2% bei Frauen und 16% bei Männern (5). Dies mache nach Ansicht von Reck sehr deutlich, dass es einen großen Bedarf an effektiven Therapieoptionen gebe. Wie beim malignen Melanom wird auch beim Lungenkarzinom eine hohe Anzahl an Mutationen beobachtet (2).
 
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Pembrolizumab bei 495 Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC wurde in der Phase-Ib-Studie KEYNOTE-001 untersucht, die therapienaive und vorbehandelte Patienten mit unterschiedlichem PD-L1-Status in einem komplexen Studiendesign (Basket-Studie) einschloss (1). In dieser multizentrischen, einarmigen, unverblindeten Studie wird Pembrolizumab bei ca. 1.260 Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen in späteren Stadien, darunter auch mit fortgeschrittenem NSCLC, untersucht. Bei den NSCLC-Patienten wurden drei Dosierungen evaluiert: Pembrolizumab 10 mg/kg*** alle zwei Wochen, 10 mg/kg*** alle drei Wochen oder 2 mg/kg alle drei Wochen. Die primären Endpunkte umfassten die ORR und das Sicherheitsprofil, sekundäre Endpunkte waren PFS, OS und die Dauer des Ansprechens (7).
 
Die Auswertung zeigte eine ORR der Gesamtpopulation von 19,4 % (95 %-KI: 16,0-23,2) und eine mediane Ansprechdauer von 12,5 Monaten (Spanne: 1,0-23,3 Monate). Das mediane PFS und OS war bei therapienaiven Patienten länger als bei bereits vorbehandelten Patienten. Gleichzeitig zeigte sich eine mäßige Toxizität, schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei weniger als 10% der Patienten auf. Deutlich wurde auch die Korrelation zwischen der Expression des Biomarkers PD-L1 und der Wirksamkeit des PD-1-Inhibitors: Patienten, die eine PD-L1-Expression in mindestens 50 % der Tumorzellen aufwiesen, zeigten ein höheres Ansprechen und ein längeres Gesamtüberleben als jene Patienten mit einer geringeren PD-L1-Expression. Aber auch Patienten mit einer geringeren PD-L1-Expression profitierten in Bezug auf das OS immer noch mehr als PD-L1-negative Patienten (1).
 
Reck ist aufgrund der in klinischen Studien gezeigten Wirksamkeit und Verträglichkeit von Pembrolizumab davon überzeugt, dass die Therapie mit dem PD-1-Inhibitor die Behandlung des Lungenkarzinoms verbessern kann und sich als neue Therapieoption etablieren könnte: „PD-L1-Biomarker werden in Zukunft auch beim NSCLC eine wichtige Rolle spielen, da sie helfen können, diejenigen Patienten zu identifizieren, die am meisten von einer Therapie mit einem PD-1-Inhibitor profitieren können.“ Diese Indikation ist in Deutschland derzeit noch nicht zugelassen, MSD plant die Beantragung der Marktzulassung in der EU für Anfang 2016.
 
Biomarker in der Immunonkologie: Relevant für individuelle Therapieentscheidung
Diese Ansicht vertritt auch Prof. Dr. Reinhard Büttner von der Uniklinik Köln. Seiner Meinung nach werden Biomarker bzw. Biomarker-Analysen in naher Zukunft eine wichtige Rolle in der Immunonkologie spielen und Ärzte bei der Therapieentscheidung unterstützen. Aktuell stehen bereits Biomarker zur Verfügung, die die Patientenselektion verbessern. Offen sei derzeit jedoch noch die Frage, inwiefern man Biomarker-Analysen vereinheitlichen könne. Im Fall von PD‑L1 als prädiktivem Biomarker wurde von deutschen Pathologen bereits eine Studie zur Harmonisierung der verfügbaren Testsysteme eingeleitet. Ziel ist es, die Auswertung der Tests für die pathologische Routinediagnostik zu vereinheitlichen. Die Ergebnisse werden Anfang 2016 erwartet.
 
Erste vielversprechende Studienergebnisse auch bei Kopf- und Halstumoren
Mit der derzeitigen Datenlage der Immun-Checkpoint-Inhibition bei Kopf- und Halstumoren befasste sich Prof. Dr. Ulrich Keilholz von der Charité Berlin. Diese Tumorentitäten weisen ebenfalls eine hohe Rate an Mutationen auf (2), sodass Immuntherapien auch hier eine wichtige Rolle spielen können. Mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab könnte auch diesen Patienten bald eine innovative Therapieoption mit guter Wirksamkeit zur Verfügung stehen. In der Phase-Ib-Studie KEYNOTE-0128 wurde die Wirksamkeit von Pembrolizumab bei HPV-positiven und -negativen Kopf- und Halstumoren untersucht. Primärer Endpunkt war die ORR, zu den sekundären Endpunkten zählten das PFS und OS. Eingeschlossen wurden 132 Patienten im fortgeschrittenen Stadium (rezidiviert oder metastasiert), die Pembrolizumab in einer fixen Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen intravenös erhielten. Dabei zeigte sich bei 57% der Patienten eine Verringerung der Tumorlast (9). Etwa 20% sprachen vollständig oder partiell auf die Therapie an, wobei sich keine Unterschiede zwischen HPV-positiven oder -negativen Tumoren zeigten (8). Damit ist eine Rationale für eine Phase-III-Studie gegeben.
 
Pembrolizumab: Verbesserung der Wirksamkeit durch Kombination?
Neben der Frage der Biomarker-Analysen und wie diese die Therapieentscheidung der Ärzte unterstützen können wurde zudem diskutiert, ob Kombinationstherapien aus PD-1- bzw. PD-L1-Inhibitoren mit einer Chemo- oder Radiotherapie, einer zielgerichteten Therapie oder einer anderen Immuntherapie, die Ansprechraten sowie das Gesamtüberleben möglicherweise weiter verbessern könnten. Prof. Dr. Peter Brossart, Universitätsklinik Bonn, zeigte auf, dass bereits in 17 Tumorentitäten eine Antitumoraktivität des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab gezeigt werden konnte. Um die Vorteile einer Kombinationstherapie zu untersuchen, wurden im Rahmen des KEYNOTE-Studienprogramms zu Pembrolizumab daher 70 der insgesamt 130 Studien als Kombinationsstudien angelegt.
 
*Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab zur Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms beträgt gemäß der Fachinformation KEYTRUDA® 2 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen
**Die S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“ (Registernummer 032 – 024OL, Stand: 01.01.2013) ist derzeit in Überarbeitung
***Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab zur Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms beträgt gemäß der Fachinformation KEYTRUDA® 2mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen, zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC ist KEYTRUDA® bislang nur in den USA zugelassen

MSD
Literatur:

(1) Garon EB et al.: Pembrolizumab for the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 372(21): 2018-28.
(2) Lawrence MS et al.: Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature 2013; 499(7457): 214-8.
(3) Fachinformation KEYTRUDA®, Stand: Juli 2015.
(4) Robert C et al.: Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2015; 372(26): 2521-32.
(5) Robert Koch-Institut und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V.: „Krebs in Deutschland 2009/2010“, 9. Ausgabe, 2013; Abrufbar unter: http://www.rki.de/DE/Content/Gesundheitsmonitoring/Gesundheitsberichterstattung/GBEDownloadsB/KID2013.pdf;jsessionid=6998F7E8ED462C81FF3B33A4076EEBB2.2_cid390?__blob=publicationFile. Letzter Zugriff: 29.10.2015.
(6) Krebsinformationsdienst des Deutschen Krebsforschungszentrums. Lungenkrebs: Therapie nicht-kleinzelliger Bronchialkarzinome. Abrufbar unter: https://www.krebsinformationsdienst.de/tumorarten/lungenkrebs/nicht-kleinzellig.php. Letzter Zugriff: 29.10.2015.
(7) ClinicalTrials.gov. Abrufbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01295827?term=KEYNOTE-001&rank=1. Letzter Zugriff: 29.10.2015.
(8) Seiwert TY et al.: Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients (pts) with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): Preliminary results from KEYNOTE-012 expansion cohort. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl): abstr LBA6008.
(9) Seiwert TY et al.: Antitumor Activity of the Anti-PD-1 Antibody Pembrolizumab in Biomarker-Unselected Patients with R/M Head and Neck Cancer: Preliminary Results from KEYNOTE-012 Expansion Cohort. Vortrag präsentiert beim ASCO-Kongress, Chicago, 29. Mai bis 2. Juni 2015.
 

 
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