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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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16. September 2015

Panobinostat als neuer Kombinationspartner mit innovativem Wirkmechanismus für vorbehandelte Patienten mit Multiplem Myelom

Mit der EU-Zulassung von Panobinostat (Farydak®) in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason steht erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom, die mindestens 2 vorausgegangene Therapien – darunter Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz – erhalten haben, ab sofort eine neue Therapieoption zur Verfügung (4).

Wie Prof. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, anlässlich der von Novartis veranstalteten Zulassungs-Pressekonferenz erläuterte, bedeutet dies einen wichtigen Fortschritt in der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom. Diese Patienten weisen eine besonders ungünstige Prognose auf.

Das Multiple Myelom ist eine maligne Erkrankungen, die durch eine monoklonale Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark charakterisiert ist und den B-Zell-Lymphomen zugerechnet wird. Als Folge tritt eine vermehrte Produktion kompletter oder inkompletter monoklonaler Immunglobuline auf. In Europa sind etwa 84.000 Menschen von der Erkrankung betroffen (5), wobei die Inzidenz ab einem Alter von 50 Jahren signifikant zunimmt. Das klinische Bild ist vielgestaltig und oft unspezifisch.
 
Es wird geprägt durch die Folgen einer Hyperkalzämie und Knochendestruktion mit dem Risiko für pathologische Frakturen sowie erhöhte Infektanfälligkeit und Niereninsuffizienz. Häufige Symptome sind Fatigue, Knochenschmerzen und Gewichtsverlust (6).
 
Zur Behandlung kommen in der Regel Proteasominhibitoren und immunmodulatorische Substanzen zum Einsatz. Trotz großer therapeutischer Fortschritte in den letzten Jahren weisen hohe Rezidivraten von über 90% nach Standard-Therapien auf einen hohen Bedarf an neuen Therapieoptionen hin (6-8). Dies gilt insbesondere für Medikamente mit neuartigem Wirkmechanismus, die die Aktivität von Standard-Therapieregimes verstärken können (8).

Laut Prof. Hermann Einsele, Würzburg, handelt es sich bei Panobinostat um den ersten zugelassenen Vertreter der neuen Substanzklasse der pan-Histon-Deacetylasen-Inhibitoren. Seine Wirkung beruht auf einer breiten Hemmung aller Klassen von Histon-Deacetylasen (HDAC), wodurch es an den Zielmolekülen zu einer verstärkten Acetylierung kommt. Dies kann zur Proliferationshemmung und Apoptose von Myelomzellen führen. Zudem greifen HDAC-Inhibitoren in die epigenetische Zellprogrammierung ein, die beim Multiplen Myelom gestört ist und vermutlich die Expression von Tumorsuppressorgenen negativ beeinflusst (9).
 
Darüber hinaus gibt es Hinweise dafür, dass Panobinostat den Aggresom-Signalweg hemmt und dadurch synergistische Effekte mit Proteasominhibitoren wie Bortezomib zeigt (10). Klinische Daten deuten ebenfalls darauf hin, dass HDAC-Inhibitoren als Kombinationspartner für andere onkologische Therapeutika besonders gut geeignet sein könnten (11).

Gemäß Zulassung wird Panobinostat oral in Form von Kapseln zu 20 mg an den Tagen 1, 3, 5, 8, 10 und 12 eines 21-tägigen Zyklus für 8 Zyklen eingenommen, entsprechend einem „3-2-1“-Schema (3 x pro Woche, 2 Wochen lang, 1 Woche Pause). Es wird empfohlen, dass Patienten mit klinischem Ansprechen die Behandlung weitere 8 Zyklen lang fortsetzen. Die Gesamtdauer der Behandlung beträgt bis zu 16 Zyklen (48 Wochen) (4).

Relevant für die Zulassung von Panobinostat waren die Ergebnisse einer präspezifizierten Subgruppenanalyse (3) der randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie PANobinostat ORAl in Multiple MyelomA(PANORAMA)-1, in der Verträglichkeit und Wirksamkeit einer Kombination mit Panobinostat in der Behandlung des rezidivierten oder rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms untersucht wurden. Die Studienpatienten (n=768) erhielten entweder eine Dreier-Kombination aus Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason oder eine Zweier-Kombination aus Bortezomib und Dexamethason (8) mit Placebo im Vergleichsarm.

Eine Gruppe von 147 Patienten aus der PANORAMA-1-Studie hatte mindestens 2 Vortherapien einschließlich Bortezomib und einem immunmodulatorischen Wirkstoff erhalten. Bei diesen Patienten verlängerte sich das mediane Progression Free Survival (PFS) mit der Panobinostat-Kombination (12,5 Monate; n=73) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (4,7 Monate; n=74) um 7,8 Monate (3) (Hazard Ratio: 0,47; 95%-Konfidenzintervall: 0,31; 0,7212). Die Gesamt-Ansprechrate fiel unter der Dreier-Kombination mit 59% höher aus als unter der Zweier-Kombination (39%), ebenso die Rate kompletter oder nahezu kompletter Remissionen (22% vs. 8%). Nach einer medianen Therapiedauer von 4,5 Monaten trat für weitere 8 Monate kein Progress auf. Während dieser therapiefreien Zeit wurden die Patienten nicht durch Arzneimittel-bedingte Nebenwirkungen belastet (3). „Die Ergebnisse der Studie weisen darauf hin, dass Panobinostat eine neue Therapieoption für Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom sein kann“ (9), resümierte Dr. Andreas Günther, Kiel, der ärztliche Leiter der klinischen Prüfung in Deutschland.

Das Verträglichkeitsprofil erwies sich als konsistent mit dem in der Gesamtpopulation (n=758, bezüglich Sicherheit ausgewertete Patienten) der PANORAMA-1-Studie (3,8). Als häufigste nicht hämatologische unerwünschte Ereignisse unter der Panobinostat-Kombination zeigten sich Diarrhö, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen. Behandlungsbedingte hämatologische Toxizitäten umfassten Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und Lymphopenie. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen, die zum Therapieabbruch führten, zählten Diarrhö (4,5%), Asthenie und Fatigue (jeweils 2,9%) sowie Pneumonie (1,3%) (12). Häufige unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3/4 waren Thrombozytopenie (67% Panobinostat vs. 31% Placebo), Lymphozytopenie (53% vs. 40%), Diarrhö (26% vs. 8%), Asthenie oder Fatigue (24% vs. 12%) und periphere Neuropathie (18% vs. 15%) (3). Die unerwünschten Ereignisse ließen sich in der Regel mit supportiven Maßnahmen gut beherrschen (13).

Wie Dr. Günther erläuterte, wurde Bortezomib dabei zweimal wöchentlich intravenös verabreicht, während sich heute aufgrund des besseren Sicherheitsprofils die subkutane Gabe in der klinischen Praxis etabliert hat. Dieser neue Standard könnte auch zu einer Verbesserung der Verträglichkeit der Kombination von Panobinostat mit Bortezomib und Dexamethason beitragen (8).

Novartis
Literatur:

(1) Grønbæk K et al.: Epigenetic changes in cancer as potential targets for prophylaxis and maintenance therapy. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2008; 103:389-396.
(2) Maes K et al.: Epigenetic modulating agents as a new therapeutic approach in Multiple Myeloma. Cancers 2013; 5:430-461.
(3) Einsele H et al.: Subgroup analysis by prior treatment among patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma in the panorama 1 study of panobinostat or placebo plus bortezomib and dexamethasone. EHA 2015, Abstract # 3303 und Oral Presentation.
(4) Fachinformation Farydak®; Stand: August 2015.
(5) Myeloma Patients Europe. A Report on Myeloma Patient Perspectives. Online verfügbar unter http://www.mpeurope.org/publications/reports-and-position-statements/. Letzter Zugriff am 09. September 2015.
(6) DGHO Leitlinie Multiples Myelom. Online verfügbar unter https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/multiples-myelom/@@view/html/index.html. Letzter Zugriff am 10. September 2015.
(7) Goldschmidt H et al.: Strategien beim rezidivierten/refraktären multiplem Myelom. Der Onkologe 2014; 20:250-256.
(8) San-Miguel JF et al.: Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15:1195-1206.
(9) Malek NP et al. Neue Medikamente in der Onkologie. Der Internist 2014; 55:359-366.
(10) Hideshima T et al.: Mechanism of Action of Proteasome Inhibitors and Deacetylase Inhibitors and the Biological Basis of Synergy in Multiple Myeloma. Mol Cancer Ther 2011; 10:2034-2042.
(11) Qiu T et al.: Effects of treatment with histone deacetylase inhibitors in solid tumors: a review based on 30 clinical trials. Future Oncol 2013; 9:255-269.
(12) Novartis data on file.
(13) Richardson PG et al.: PANORAMA 2: panobinostat in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed and bortezomib-refractory myeloma. Blood 2013; 122:2331-2337.

 
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