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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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17. November 2016

Pankreaskarzinom: Rezeptor für Dopamin fördert Wachstum, Enzym CYP3A5 wirkt Medikamenten entgegen

Wissenschaftler im Deutschen Krebsforschungszentrum fanden heraus, was das Pankreaskarzinom so widerstandfähig gegen Medikamente macht und warum die Tumore so früh im Körper streuen. Auf der Basis dieser Ergebnisse erproben sie Schizophrenie-Medikamente, neue Wirkstoffe und sogar Viren gegen den Bauchspeicheldrüsenkrebs.
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17. November: Welt-Pankreaskrebstag

In Deutschland erkranken jährlich 9.100 Männer und 9.500 Frauen (Prognose für 2016, Robert Koch Institut). Während bei den meisten anderen Krebsarten Fortschritte in der Vorbeugung, Früherkennung und Therapie die Sterblichkeitsraten senken konnten, steigen sie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs kontinuierlich an.

"Bauchspeicheldrüsenkrebs verursacht lange Zeit keine Symptome und wird deshalb erst spät entdeckt. Die Tumoren streuen schon sehr früh Metastasen und entwickeln zu allem Überfluss sehr schnell Resistenzen gegen Chemotherapie", sagt Michael Baumann, der Vorstandsvorsitzende des DKFZ. "Daher suchen Wissenschaftler im DKFZ intensiv nach den molekularen Ursachen für die besondere Bösartigkeit dieser Krebsart. So wollen sie Angriffspunkte identifizieren, über die sich dieser gefährliche Krebs in Zukunft wirksamer bekämpfen lässt. Gerade in letzter Zeit konnten unsere Kollegen auf diesem Gebiet vielversprechende Ergebnisse erzielen."

So haben etwa der DKFZ-Molekularbiologe Jörg Hoheisel und seine Kollegen kürzlich entdeckt, dass ein Rezeptor für den Neurotransmitter Dopamin Wachstum und Ausbreitung von Bauchspeicheldrüsenkrebs fördert. Medikamente gegen Schizophrenie, die an diesen Rezeptor andocken und seine Funktion blockieren, verlangsamten in Mäusen das Tumorwachstum und bremsten die Metastasierung.  Die DKFZ-Forscher wollen nun möglichst rasch untersuchen, ob Dopamin-Antagonisten auch bei Patienten mit Pankreaskarzinom den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen. Sie kooperieren dazu eng mit Markus Büchler vom Universitätsklinikum Heidelberg, um die Wirkung an ersten Patienten zu prüfen.

Ebenfalls aus Jörg Hoheisels Labor stammt die Entdeckung, dass in Pankreaszellen die Fähigkeit zur Metastasierung häufig bereits entwickelt ist, bevor sich eine Zelle überhaupt in eine Krebszelle verwandelt hat. Dazu drosseln die Zellen eine bestimmte microRNA, die normalerweise die Invasionsfähigkeit unterdrückt. Das widerspricht der klassischen Vorstellung, dass Krebszellen erst im Laufe des Tumorwachstums durch mehrere aufeinanderfolgende Mutationen dazu in die Lage versetzt werden, sich vom Tumor zu lösen und auf Wanderschaft zu gehen. Pankreaskrebszellen dagegen sind sozusagen von Beginn an bösartig.

Eine weitere molekulare Ursache für die Bösartigkeit von Bauchspeicheldrüsenkrebs deckten Ana Martin-Villalba und ihr Team auf. Die DKFZ-Forscher fanden, dass Pankreaskrebszellen deutlich mehr des Rezeptorproteins CD95 auf ihrer Oberfläche tragen als gesunde Zellen des Organs. CD95 fördert die Metastasierung und die Fähigkeit, neue Tumoren zu initiieren. Pankreaskrebszellen, die besonders viel CD95 bildeten, zeigten die deutlichsten Merkmale des Programms in Richtung Bösartigkeit. Krebszellen aus Metastasen trugen darüber hinaus mehr CD95 als Zellen des Primärtumors.

Ein neuer Wirkstoff, APG101, vereitelt den Kontakt zwischen den CD95-Molekülen auf der Oberfläche der Krebszellen mit ihrem spezifischen Bindungspartner. Blockierten die Forscher bei Mäusen CD95 mit APG101, so wuchsen die Tumoren langsamer und bildeten weniger Metastasen.

Aus dem DKFZ und dem Heidelberger Stammzellinstitut HI-STEM kommt die Entdeckung, warum manche Tumoren der Bauchspeicheldrüse so resistent gegen die Behandlung sind. Es zeigte sich, dass die Krebszellen große Mengen des Enzyms CYP3A5 produzieren, das viele Medikamente in der Zelle schnell abbaut und dadurch unwirksam macht.  Die Forscher um Andreas Trumpp und Martin Sprick entwickelten einen Test, mit dem sich drei Arten von Pankreaskarzinomen nachweisen lassen, die sich in ihrer Aggressivität, aber auch in ihrem Ansprechen auf Medikamente unterscheiden. Sie stellten fest, dass Zellen des resistenten Tumortyps besonders viel CYP3A5 produzieren. Es gelang den Stammzellforschern, das Enzym in Tumorzellen und sogar in tumortragenden Mäusen gezielt zu blockieren, die Zellen dadurch wieder für die Medikamente empfindlich zu machen und so das Tumorwachstum zu blockieren. Die Wissenschaftler entwickeln und testen nun mögliche Wirkstoffe, die CYP3A5 blockieren und auch bei Patienten angewendet werden könnten.

Das DKFZ unterhält gemeinsam mit dem Universitätsklinikum Heidelberg das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT). Hier starten die beiden forschenden Ärzte Guy Ungerechts und Christoph Springfeld derzeit eine klinische Studie, mit der sie erproben wollen, ob sich das fortgeschrittene Pankreaskarzinom mit Viren behandeln lässt.

Im DKFZ hat Jean Rommelaere seit Anfang der 1990er Jahre die krebstötenden Eigenschaften von Parvorviren des Stamms H1 untersucht. Gefördert von der Oryx GmbH, entwickelte der DKFZ-Virologe gemeinsam mit Ärzten von der Neurologischen Universitätsklinik Heidelberg das Parvovirus H1 ("ParvOryx") zu einer Virustherapie weiter. Die Sicherheit dieser Therapie wurde bereits in einer klinischen Studie belegt, zunächst an Patienten mit bösartigen Hirntumoren. Nun soll sich zeigen, ob ParvOryx auch beim metastasierten Pankreaskarzinom wirksam sein kann. Guy Ungerechts hofft, dass das Virus eine Immunantwort sowohl gegen den Tumor als auch gegen seine Metastasen auslöst. Die aktuelle Studie soll prüfen, ob eine solche Immun-Virotherapie gegen diese lebensbedrohliche Krebserkrankung in Zukunft neue Therapieoptionen schaffen kann.
Deutsches Krebsforschungszentrum
 
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