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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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03. November 2016

Ossär metastasiertes Prostatakarzinom: Osteoprotektion früh initiieren

Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom haben heute dank moderner Therapien ein deutlich verlängertes Gesamtüberleben, das sie bei guter Lebensqualität weiterhin aktiv gestalten wollen. Skelettbedingte Komplikationen bei ossärer Metastasierung und dadurch verursachte Schmerzen und Immobilität lassen sich durch eine osteoprotektive Therapie mit Denosumab effektiv verzögern. Vor Therapiebeginn wird eine umfassende zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung empfohlen; im weiteren Verlauf haben sich regelmäßige Kontrollen beim Zahnarzt bewährt.
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Für die Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms wurden in den letzten Jahren zahlreiche neue Medikamente entwickelt. Durch sequenziellen Einsatz der klassischen Hormontherapie und der neuen, gezielt ansetzenden Substanzen haben betroffene Patienten heute eine lange Überlebenszeit von potenziell bis zu 13 Jahren, konstatierte Dr. Jörg Klier, Köln (1). Er wies jedoch darauf hin, dass die Lebensqualität im Krankheitsverlauf abnimmt, insbesondere beim Auftreten von Knochenmetastasen und dadurch bedingten Komplikationen wie Frakturen, Spinalkanalkompressionen, neurologischen Ausfällen und natürlich Schmerzen. "Es ist daher sinnvoll, rechtzeitig an eine osteoprotektive Therapie zu denken und diese optimal zu begleiten, um unseren Patienten möglichst lange eine gute Lebensqualität zu bewahren", betonte der Urologe. "Die Lebensqualität ist langfristig ein zentrales Thema im Management des Prostatakarzinoms", bekräftigte Prof. Dr. Thomas Steiner, Erfurt (1).
 
Überlegene Osteoprotektion durch Denosumab

Dass das Konzept der Osteoprotektion sinnvoll ist, wurde in Studien überzeugend belegt. So in einer placebokontrollierten Phase III-Studie an rund 1.900 ossär metastasierten Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC), in der Denosumab (Xgeva®) die Zeit bis zum ersten skelettbezogenen Ereignis (SRE) im Vergleich zu Zoledronsäure deutlich verlängerte (20,7 vs. 17,1 Monate; HR 0,82; p < 0,008 für Überlegenheit, p < 0,0002 für Nicht-Unterlegenheit) (2). Zudem wurden eingangs vorhandene schmerzbedingte Einschränkungen in der Aktivität, Geh- und Arbeitsfähigkeit durch Denosumab erheblich stärker verbessert als durch das Bisphosphonat (3). "Denosumab war der Zoledronsäure in dieser Studie deutlich überlegen", resümierte Klier.
 
Auch bei CRPC-Patienten mit symptomatischen Knochenmetastasen, die gleichzeitig eine Radium-223-Therapie und eine Behandlung mit Denosumab erhalten, gibt es Hinweise auf ein verbessertes Gesamtüberleben: Laut Daten einer prospektiven, einarmigen Phase 3b-Studie (Studiendauer: 17 Monate, Juli 2012-Dezember 2013) war der Überlebensmedian von Patienten, die Radium-223 mit Denosumab erhielten, zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht, während er bei den nur mit dem Alphastrahler behandelten Patienten 13 Monate betrug. Die Hypothesen aus dieser exploratorischen Analyse müssen jedoch erst in zukünftigen, prospektiven Studien verifiziert werden (4).
 
Die osteoprotektive Therapie sollte laut Klier möglichst früh initiiert werden. Für dieses Vorgehen spricht die gerade publizierte ZAPCA-Studie an therapienaiven Patienten mit ossär metastasiertem Prostatakrebs (5): Die zusätzliche Gabe von Zoledronsäure zur kombinierten Androgenblockade verlängerte die Zeit bis zum ersten SRE im Vergleich zur alleinigen Hormonablation deutlich. Besonders stark profitierte die Subgruppe von Patienten mit einem PSA-Wert < 200 ng/ml.
 
Erhöhte Sterblichkeit bei symptomatischen Knochenmetastasen

Von welch großer prognostischer Bedeutung das Auftreten von Knochenkomplikationen ist, belegt eine ebenfalls ganz aktuelle Studie an 233 Patienten mit metastasiertem CRPC, die im Schnitt rund 15 Monate lang nachbeobachtet wurden (6): Bei Patienten mit Knochenschmerzen bei Nachweis der Skelettmetastasierung betrug die mediane Zeit bis zum ersten SRE nur 8,2 Monate, bei asymptomatischen Patienten war sie dagegen mit median 48,5 Monaten sechsmal so lang. Auch trat in der ersten Gruppe bei 44% der Patienten schon in den ersten 6 Monaten nach Diagnose einer Knochenmetastase ein SRE auf; in der zweiten Gruppe lag die SRE-Rate bei nur 11%. Während Patienten der ersten Gruppe im Median lediglich 11 Monate überlebten, betrug die mediane Überlebenszeit in der zweiten Gruppe 17,8 Monate. "Symptomatische Knochenmetastasen sind also bei CRPC-Patienten mit einer erhöhten Mortalität assoziiert", resümierte Klier. Daher empfehlen praktisch alle Leitlinien zur Risikoreduktion übereinstimmend eine osteoprotektive Therapie direkt bei erstmaligem Nachweis von Skelettmetastasen (7-11).
 
Eine seltene, aber potenziell schwere unerwünschte Wirkung von Bisphosphonaten und Denosumab sind Kieferosteonekrosen (ONJ). Daher müssen Patienten vor Beginn der osteoprotektiven Therapie ihren Zahnarzt aufsuchen, damit der Zahnstatus abgeklärt und ggf. eine umfassende Zahnsanierung vorgenommen werden kann. "Der Patient muss für die adäquate Zahnsanierung und Mundhygiene sensibilisiert werden", betonte Klier. Als wichtig bezeichnete er außerdem regelmäßige zahnärztliche Kontrollen, wie sie auch in der AWMF-Leitlinie empfohlen werden (12).
 
Regelmäßige zahnärztliche Kontrollen

Die Bedeutung periodischer Zahnarztbesuche zur ONJ-Prävention wird durch eine aktuelle deutsche Studie bei Prostatakarzinompatienten unter Bisphosphonattherapie untermauert (13): Durch regelmäßige Kontrollen des Zahnstatus in einem 3-monatigen Rhythmus zusätzlich zum erstmaligen Zahnarztbesuch konnte die Inzidenz von ONJ pro Jahr gegenüber der Vergleichsgruppe, bei der der Zahnstatus vor Therapiebeginn und anschließend lediglich nach Maßgabe des Zahnarztes untersucht worden war, um 82% reduziert werden. "Unsere Patienten profitieren also von regelmäßigen Zahnarztbesuchen", betonte Klier.
 
Risikofaktor Androgendeprivation

Beim hormonsensiblen Prostatakarzinom ist die Androgendeprivation Mittel der Wahl. Sie führt jedoch längerfristig zu einer erheblichen Abnahme der Knochendichte (BMD) und einer sekundären Osteoporose, mahnte Steiner. Die hormonablative Therapie wird daher in der DVO-Leitlinie zur Diagnose und Therapie der Osteoporose als bedeutsamer Risikofaktor gewertet (14). Die Indikation zu einer osteoprotektiven Therapie wird in diesem Fall bereits bei einem um 0,5 höheren T-Score als bei gleichaltrigen Männern ohne eine solche Behandlung gestellt.
 
Denosumab ist in dieser Situation basierend auf den positiven Daten einer großen Phase III-Studie bei fast 1.500 Prostatakrebspatienten unter Androgendeprivation als Prolia® (60 mg s.c. alle 6 Monate) zugelassen: Der Antikörper führte im Vergleich zu Placebo zu einer Zunahme der BMD und verminderte das Auftreten neuer Wirbelkörper-Frakturen (15). "Das ist der Wirksamkeitsnachweis für Denosumab als Osteoporose-Therapie", betonte Steiner.
 
Er hält es daher für notwendig, diese frakturgefährdeten Patienten unter hormonablativer Therapie vermehrt einem DXA-Scan, der Standarddiagnostik zur Osteoporosedetektion, zuzuführen. Bei Nachweis einer therapiepflichtigen BMD-Abnahme müssen therapeutische Konsequenzen gezogen werden, betonte Steiner. Hier stehen nach seinen Worten Osteoprotektiva wie Denosumab als therapeutische Option zur Verfügung, die genutzt werden sollten.
Amgen
Literatur:
(1) Symposium "Der Knochen beim Prostatakarzinom – ist es Zeit für ein Umdenken?" im Rahmen des 68. DGU-Kongresses, Leipzig, 28. September 2016.
(2) Fizazi K et al.; Lancet 2011; 377:813-822.
(3) Patrick D et al.; AUA 2011; Poster und Abstr. 1101073MP23.
(4) Saad F et al.; Lancet Oncol 2016; http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30173-5.
(5) Kamba T et al.; Int J Clin Oncol 2016; DOI: 10.1007/s10147-016-1037-2.
(6) Howard LE et al.; Prostate Cancer and Prostate Diseases 2016;00:1-5 1365-7852/16.
(7) Parker C et al.; Ann Oncol 2015; 26:v69-v77.
(8) NCCN Guidelines Prostate Cancer; Version V3.2016. Verfügbar unter: www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines_nojava.asp. Zugriff am 04.10.2016.
(9) Motter N et al.; EAU (European Association of Urology) Guideline Prostate Cancer. Verfügbar unter: http://uroweb.org/guidelines/prostate-cancer. Zugriff am 04.10.2016.
(10) Cookson MS et al.; Castration-resistant prostate cancer: AUA (American Urological Association) Guideline. Verfügbar unter: www.auanet.org/common/pdf/education/clinical-guidance/Castration-Resistant-Prostate-Cancer.pdf. Zugriff am 04.10.2016.
(11) Gillessen S et al.; Ann Oncol 2015; 26:1589-1604.
(12) Grötz KA et al.; AWMF-Leitlinie "Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrosen (BP-ONJ) und andere Medikamenten-assoziierte Kiefernekrosen". Verfügbar unter: http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/007-091l_S3_Bisphosphonat-assoziierte_Kiefernekrose_2012-verl%C3%A4ngert.pdf. Zugriff am 04.10.2016.
(13) Mücke T et al.; J Craniomaxillofac Surg 2016; DOI: 10.1016/jcms.2016.07.026.
(14) DVO-Leitlinie 2014. Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Männern ab dem 60. Lebensjahr und bei postmenopausalen Frauen. Verfügbar unter: www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/osteoporose-leitlinie-2014. Zugriff am 04.10.2016.
(15) Smith MR et al.; N Engl J Med 2009; 361:745-755.
 
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