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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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04. Oktober 2012

Optimierung der Therapie des kolorektalen Karzinoms durch Panitumumab

Deutliche Fortschritte in der Tumortherapie haben in den letzten Jahren zu besseren individualisierten Therapien geführt. So berücksichtigt die personalisierte Medizin krankheitsrelevante, individuelle molekularbiologische Patientencharakteristika bei der Behandlung. Die neuesten Erkenntnisse wurden im Rahmen des Münchener Fachpresseworkshops „Onkologie“ diskutiert. Mittlerweile haben sich an Biomarker angepasste Therapien etabliert. Eines der wichtigsten Beispiele für diese Entwicklung ist das kolorektale Karzinom, bei dem die Entdeckung, dass das KRAS-Gen ein prädiktiver Marker für das Therapieansprechen ist, zum gezielten Einsatz von EGFR-Inhibitoren wie Panitumumab (Vectibix®) bei Patienten mit KRAS-Wildtyp geführt hat.

In verschiedenen Studien wurde gezeigt, dass der vollhumane monoklonale Antikörper Panitumumab sowohl in der Mono- als auch in der Kombinationstherapie bei Patienten mit KRAS-Wildtyp eine deutliche Verlängerung des progressionsfreien Überlebens bewirkt. In der Phase-III-Studie PRIME erreichten Patienten mit mCRC, die Panitumumab in Kombination mit FOLFOX in der Erstlinientherapie erhielten, nicht nur eine signifikant höhere Ansprechrate, sondern auch ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben. Bei mit Oxaliplatin vorbehandelten Patienten in der Zweitlinientherapie mit FOLFIRI verlängerte die zusätzliche Gabe von Panitumumab das mediane progressionsfreie Überleben ebenfalls signifikant.

Metastasiertes kolorektales Karzinom: Panitumumab verlängert progressionsfreies Überleben

Weltweit ist das kolorektale Karzinom die dritthäufigste Krebsart bei Männern und die zweithäufigste bei Frauen (Boyle P. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004. International Agency for Research on Cancer 2004, p.483). Durch die Identifikation von prädiktiven Markern und Zielstrukturen soll die Therapie besser auf den einzelnen Patienten zugeschnitten werden. Ein Schritt in diese Richtung war die Zulassung des vollhumanen monoklonalen Antikörpers und EGFR-Inhibitors Panitumumab (Vectibix®). Wie PD Dr. med. Sebastian Stintzing, München, erklärte, konnte im Rahmen der PRIME-Studie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (mKRK) mit Wildtyp-KRAS durch Hinzugabe von Panitumumab zum FOLFOX4-Regime (Folinsäure, 5-Fluorouracil und Oxaliplatin) in der Erstlinientherapie das mediane progressionsfreie Überleben signifikant von 8,6 auf 10 Monate verlängert werden (primärer Endpunkt, p= 0,01; HR=0,80; 95%-KI 0,67-0,95) (Douillard JY et al. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):3510).

Die in die Studie eingeschlossenen Patienten erhielten entweder FOLFOX4 in zweiwöchentlichem Schema oder in Kombination mit der Standarddosierung Panitumumab 6 mg/kg, ebenfalls zweiwöchentlich. Insgesamt hatten 656 der Patienten einen Tumor mit KRAS-Wild-Typ (WT). Die Gesamtansprechrate (ORR) war in der Patientengruppe, die zusätzlich Panitumumab erhielt (n=325), mit einem Anstieg um 9% signifikant besser als in der Gruppe unter alleiniger FOLFOX4-Therapie (n=331) (sekundärer Endpunkt, 57 vs. 48%, p<0,02).

Ein weiterer sekundärer Endpunkt, das Gesamtüberleben (OS), unterschied sich zwischen den beiden Therapiearmen im Median zwar um 4,2 Monate, dieser Unterschied war jedoch nicht signifikant. „Insgesamt war das OS mit etwa 24 Monaten jedoch sehr positiv, wie man es von modernen Medikamenten erwartet“, interpretierte Stintzing. Ein Grund dafür, dass der Unterschied im OS nicht signifikant war, könnte seiner Meinung nach möglicherweise gewesen sein, dass 25% (n=84) der KRAS-Wild-Typ-Patienten, die in der Erstlinientherapie ausschließlich FOLFOX4 erhalten hatten, in der Zweit- oder Drittlinien-Therapie eine Anti-EGFR-Behandlung bekommen haben – im Gegensatz zu nur 13% (n=42) der Patienten aus dem FOLFOX4 +Panitumumab-Arm (Douillard JY et al. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):3510. Siena S et al. EJC 2011; 47(Suppl 1):6143). „Der Unterschied im progressionsfreien Überleben hat zwar auch zu einem längeren Gesamtüberleben geführt, jedoch nicht signifikant“, erklärt Stintzing. Eine Subgruppenanalyse, die das Gesamtüberleben in Bezug auf den Performance-Status untersuchte, zeigte für Patienten mit ECOG 0 oder 1 ein signifikant längeres Gesamtüberleben derjenigen Patienten, die zusätzlich Panitumumab erhielten (n=305) im Vergleich zu denen mit alleiniger FOLFOX4-Therapie (n=311, 25,8 Monate vs. 20,7 Monate, p=0,018, HR=0,77; 95%-KI 0,62-0,96) (Siena S et al. J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstr 3567). Bei der Subgruppe an Patienten mit ECOG-Performance-Status 2 war das Überleben tendenziell mit Panitumumab (n=20) etwas kürzer als ohne (n=20), jedoch nicht signifikant. „Trotzdem muss man sich genau überlegen, welche Patienten man mit Panitumumab behandelt. Es gibt ganz klare Hinweise darauf, dass ein Patient in gutem Allgemeinzustand von der Kombination mit Panitumumab profitiert“, erläuterte Stintzing.

Unter der Kombination von FOLFOX4 mit Panitumumab treten zwar häufiger akneiforme Exantheme auf, jedoch scheinen gerade diejenigen Patienten, die unter höhergradigen Hautveränderungen leiden, auch ein verlängertes Gesamtüberleben zu haben (Douillard J, et al. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl 4):531). Stintzing empfiehlt eine Prophylaxe mit topischen Cremes und Salben. „Erst wenn wir die topische Behandlung ausgereizt haben, erwägen wir eine systemische (Antibiotika-) Therapie“, betonte er.

Panitumumab trägt zur Therapieoptimierung in der Zweitlinie bei

Im Rahmen einer Studie mit mCRC-Patienten, die in der Erstlinientherapie eine Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie erhalten haben (ausgenommen Irinotecan), konnte eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens bei der Kombination von Panitumumab mit FOLFIRI gegenüber der alleinigen Gabe von FOLFIRI in der Zweitlinientherapie gezeigt werden. Insgesamt 597 Patienten mit KRAS-Wildtyp, die mehrheitlich mit Oxaliplatin vorbehandelt waren, erhielten randomisiert als Zweitlinientherapie entweder Panitumumab 6 mg/kg q2w plus FOLFIRI oder nur FOLFIRI (Sobrero AF et al. J Clin Oncol 2012;30 (suppl 4; abstr 387), Vortrag). Die Gabe von Panitumumab in Kombination mit FOLFIRI verlängerte das mediane progressionsfreie Überleben signifikant von 4,9 auf 6,7 Monate (primärer Endpunkt, p=0,023, HR=0,82; 95% KI 0,69-0,97). Das mediane Gesamtüberleben war im Trend von 12,5 auf 14,5 Monate verlängert (co-primärer Endpunkt, p=0,37, HR=0,92; 95%-KI 0,78-1,10). Dieses Ergebnis ist nicht signifikant. Stintzing betonte jedoch, dass die Studie auch nicht darauf gepowert war und 14,5 Monate Gesamtüberleben in der Zweitlinientherapie ein sehr gutes Ergebnis seien. Hoch signifikant hingegen war der Unterschied im Gesamtansprechen mit 9,8% im FOLFIRI-Arm und 36% mit der Kombination aus FOLFIRI und Panitumumab (p<0,0001).

Aufgrund dieser positiven Studiendaten hat Panitumumab die Zulassung in allen drei Therapielinien für die Behandlung von Patienten mit mCRC mit Wildtyp-KRAS erhalten: In der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX, in der Zweitlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI bei Patienten, die in der Erstlinientherapie eine Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie erhalten haben (ausgenommen Irinotecan), sowie als Monotherapie nach Versagen von Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Chemotherapieregimen.

* Dieser Vortrag wurde freundlicherweise unterstützt von: Amgen GmbH

Quelle: Fachpresse-Workshop „Neues und Wissenswertes aus der Onkologie“ am 26. Juli 2012 in München
 
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