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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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22. Oktober 2014

Onkologische Biotechnologie: Fortschritte und Perspektiven

Die Biologie des Tumors zu verstehen und ihn maßgeschneidert zu bekämpfen ist ein Anspruch, der im Zeitalter der personalisierten Medizin schon fast selbstverständlich an neue Therapieansätze in der Onkologie gestellt wird. Als Pionier der Biotechnologie setzt Amgen bei der Entwicklung innovativer Wirkstoffe seit nunmehr knapp 35 Jahren auf das Verständnis der menschlichen Biologie und die Entschlüsselung komplexer Erkrankungen mit Hilfe der modernen Humangenetik. Bislang primär bekannt durch onkologische Supportivtherapien, widmet das Unternehmen sich nun unter anderem der Entwicklung potenter Therapeutika basierend auf neuen Wirkprinzipien. Gleich 10 neue Wirkstoffe befinden sich in Phase III der klinischen Entwicklung bei Amgen - darunter der BiTE®-Antikörper Blinatumomab und der onkolytische Virus Talimogene Laherparepvec (TVEC). Beide sind first-in-class Wirkstoffe, die bereits zur Zulassung in den USA und in der EU eingereicht wurden.

Parallel entwickelt Amgen bewährte Supportiva wie Neulasta® und XGEVA® konsequent weiter und bietet damit Therapeuten wie Patienten wertvolle Unterstützung in der Krebstherapie. Prof. Dr. med. Matthias Schieker, Executive Medical Director bei der Amgen GmbH, betonte: "Die onkologische Biotechnologie ermöglicht es uns heute, verschiedene Krebserkrankungen gezielt zu therapieren. Dennoch sind die Möglichkeiten bei weitem noch nicht ausgeschöpft. Unser Ziel ist es, dieses Potential zu nutzen, um möglichst vielen Patienten, insbesondere in Indikationsbereichen, in denen es bislang keine oder nur unzureichende Therapiemöglichkeiten gab, zu helfen."

Mehr Leben! "Lebensqualität und Überleben"

Die Ziele einer Krebstherapie sind ein möglichst langes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben bei gleichzeitig hoher Lebensqualität. Das Konzept der personalisierten Medizin wird hierbei immer wichtiger, wie Dr. Friedrich Overkamp, Recklinghausen, am Beispiel des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) und der Therapie mit dem vollhumanen monoklonalen Antikörper Panitumumab (Vectibix®) verdeutlichte. Bei Patienten mit Nachweis des RAS-Wildtyps im Tumorgewebe führte die Behandlung zu einem signifikant besseren Outcome: In der Phase III-Studie PRIME wurden 1.183 Patienten im Rahmen einer Erstlinientherapie mit einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie (FOLFOX) alleine oder in Kombination mit Panitumumab behandelt (1). Die zusätzliche Gabe von Panitumumab zum FOLFOX-Regime bewirkte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS). Das PFS stieg im Median von 8,6 Monaten unter FOLFOX auf 10,0 Monate unter FOLFOX plus Panitumumab. "Die Studie dokumentiert eine statistisch signifikante Wirksamkeit von Panitumumab in Kombination mit FOLFOX bei der Erstlinientherapie von mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp und unterstreicht zugleich die Bedeutung des Screenings auf RAS-Mutationen", kommentierte Overkamp die Ergebnisse. In der Phase II Studie PEAK2 wurde Panitumumab + FOLFOX mit Bevacizumab + FOLFOX als Erstlinientherapie bei 278 mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp verglichen. Insgesamt überlebten mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp unter der Kombinationstherapie mit Panitumumab 41,3 Monate und somit 11 Monate länger als unter Bevacizumab.

Während Krebserkrankungen unmittelbar mit behandlungsintensiven Komplikationen wie Metastasen assoziiert sein können, kann auch die Behandlung selbst eine Supportivtherapie nötig machen. "Vor jeder myelosuppressiven Chemotherapie müssen wir uns Gedanken machen, ob ein Neutropenie-Management erforderlich ist. Aus einer Erhebung der ASORS3 wissen wir, dass viele Patienten leider unterversorgt sind. Die febrile Neutropenie reduziert die Lebensqualität unserer Patienten ganz erheblich und nimmt relativ häufig einen letalen Verlauf", so Overkamp. Leitlinien empfehlen den Einsatz von G-CSF (Granulozyten-koloniestimulierender Faktor) bei allen Patienten mit einem Risiko für eine febrile Neutropenie (FN) von ≥ 20 sowie bei Patienten mit mittlerem FN-Risiko (10-20%) und weiteren patientenbezogenen Risikofaktoren (z. B. Alter > 65 Jahre, fortgeschrittene Erkrankung, Komorbidität). Als effektiv bezeichnete Overkamp Pegfilgrastim, das nur einmal pro Zyklus verabreicht wird. Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) hat in ihren aktuellen Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms Pegfilgrastim unter den verschiedenen G-CSF (Granulozytenkoloniestimulierenden Faktoren) als einzigen langwirksamen G-CSF mit der höchsten Empfehlungsstufe aufgrund der höchsten Evidenzstufe (Oxford-Kriterien) eingeordnet (4).

Eine schwerwiegende Komplikation bei Krebserkrankungen ist das Auftreten von Knochenmetastasen, die sich bei soliden Tumoren häufig entwickeln. "Schmerzen und drohende Komplikationen wie etwa Frakturen verdeutlichen die hohe Bedeutung einer adäquaten supportiven Behandlung", betonte Overkamp. Das hat bereits Niederschlag in den aktuellen ESMO-Leitlinien gefunden, die schon ab Auftreten einer ersten Knochenmetastase die Indikation für eine effektive Osteoprotektion sehen (5). In den Leitlinien hervorgehoben wird die gute klinische Wirksamkeit des RANK-Liganden-Inhibitors Denosumab, der sich in klinischen Studien den Bisphosphonaten als überlegen gezeigt hat. Die Leitlinien sprechen sich dabei für eine kontinuierliche Behandlung der Patienten über den gesamten Krankheitsverlauf aus, auch wenn keine Symptome bestehen (6). Die Behandlung mit Denosumab hemmt das Auftreten von skelettbezogenen Komplikationen und bessert die Lebensqualität der Patienten.

Mehr Wissen! "High unmet medical need"

Trotz erweiterter Möglichkeiten für die Therapie verschiedener Krebserkrankungen wie mCRC und die Optionen im supportiven Bereich besteht laut Professor Dr. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, bei vielen Tumoren noch ein hoher Bedarf an Behandlungsmöglichkeiten ("high unmet medical need"). Ein Beispiel ist das Multiple Myelom, bei dem eine Heilung derzeit selten möglich ist und für das vor allem in den fortgeschrittenen Stadien bislang wenige effektive Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Mit dem Wirkstoff Carfilzomib, einem Proteasomeninhibitor, dürften sich in absehbarer Zukunft die therapeutischen Möglichkeiten erweitern. Der Wirkstoff wurde von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) bereits in einem beschleunigten Verfahren zur Behandlung von Patienten mit refraktärem rezidivierendem Multiplem Myelom zugelassen.

Mehr Innovation! Immuntherapie - New "Modes of Action"

Derzeit befinden sich verschiedene Wirkstoffe bei Amgen in der Pipeline, mit denen die Therapiemöglichkeiten schwer behandelbarer Tumorarten erweitert werden sollen. In klinischer Entwicklung ist beispielsweise der bispezifische T-Zell-aktivierende BiTE®-Antikörper Blinatumomab. Der Wirkstoff wird laut Dr. Achim Rieth, Medical Development Director TA Hematology/Oncology bei Amgen speziell für Erwachsene mit Philadelphia-Chromosomnegativer (Ph-) rezidivierter/refraktärer B Vorläufer-ALL (akute lymphatische Leukämie) entwickelt, wobei die FDA der Substanz bereits den Status einer "bahnbrechenden Therapie" (Breakthrough Therapy) zuerkannt hat. Basis hierfür waren die Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit 189 erwachsenen Patienten mit Ph-rezidivierter/refraktärer B-Vorläufer-ALL, die mit Blinatumomab behandelt wurden. Bei dem bispezifischen T-Zell-aktivierenden BiTE®-Antikörper handelt es sich um eine Immuntherapie, die das körpereigene Abwehrsystem bei der Erkennung und gezielten Bekämpfung bösartiger Zellen unterstützt. Die BiTE®-Antikörper werden so modifiziert, dass zwei verschiedene Targets gleichzeitig aktiviert werden, wodurch T-Zellen gegen Krebszellen gerichtet werden. Die BiTE®-Antikörper tragen dazu bei, die T-Zellen in die Reichweite der Zielzelle zu bringen, sodass diese Toxine einschleusen und eine Apoptose auslösen können.

Ein weiterer innovativer Ansatz ist Talimogene Laherparepvec (T-VEC), eine onkolytische Immuntherapie zur selektiven Replikation in Tumoren und zur Auslösung einer Immunantwort gegen metastasierte Krebszellen. Der Wirkstoff basiert auf dem Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) und wurde so konzipiert, dass sich das veränderte Virus selektiv in der Tumorzelle repliziert und diese lokal zerstört. Dazu wird T-VEC direkt in den Tumor injiziert, wo es sich repliziert, bis die Zelle platzt und damit zerstört wird. Es kommt mit der Zelllyse zur Freisetzung von Tumorantigenen und zur Produktion von humanem GM-CSF, einem Wachstumsfaktor, der Immunzellen aktiviert, die für die Auslösung einer effektiven, gegen den Tumor gerichteten Immunantwort erforderlich sind. T-VEC wird derzeit zur Behandlung des metastasierten malignen Melanoms entwickelt, ein Zulassungsantrag wurde aktuell bei der EMA eingereicht. Es handelt sich dabei um den ersten Zulassungsantrag für eine onkolytische Immuntherapie in der EU.

Literaturhinweis:
(1) Douillard JY et al., J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl) 3510
(2) Schwartzberg LS et al. J Clin Oncol 2014; 31; doi: 10.1200/JCO.2013.53.2473.
(4) Link H et al., DGHO-Jahrestagung 2013, Wien; abstract P275 sowie Link, H.
(2014), Der Onkologe, 20(3), 268-270. doi: 10.1007/s00761-014-2649-7
(5) AGO: Diagnostik und Therapie von Patientinnen mit primärem und metastasiertem Brustkrebs.
Guidelines Breast Version 2014.1 D. www.ago-online.
(6) Coleman R, Annals of Oncology 00: 1-14, 2014, doi:10.1093/annonc/mdu103
(7) Link H, Der Onkologe 2014; doi 10.1007/s00761-014-2671-9

Quelle: Amgen
 
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