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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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17. Oktober 2016

Onkologie/Hämatologie: Therapieoptionen entwickeln – Maßstäbe setzen

Fortschritte in der Onkologie und Hämatologie haben zu einem verlängertem Überleben und einer besseren Lebensqualität zahlreicher Patienten geführt. So wurden im vergangenen Jahr in der Hämato-Onkologie drei innovative Therapieoptionen in der Europäischen Union (EU) zugelassen: Carfilzomib (Kyprolis®) (1), ein Proteasominhibitor der nächsten Generation zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären multiplen Myeloms, Blinatumumab (BLINCYTO®) (2), ein BiTE® (bispecific T cell Engager)-Antikörperkonstrukt zur Behandlung der rezidivierten oder refraktären ALL, der überdies das erste in der EU zugelassene BiTE®-Antikörperkonstrukt darstellt sowie die erste onkolytische Virustherapie für das maligne Melanom mit IMLYGIC® (3). Romiplostim (Nplate®) (4) bei immun-(idiopathischer) thrombozytopenischer Purpura (ITP) erhielt im März 2016 eine Zulassungserweiterung und kann nun unabhängig vom Splenektomiestatus eingesetzt werden.
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Weitere Substanzen in der Hämatologie/Onkologie werden derzeit in klinischen Studien untersucht. Bekannt ist das Konzept der personalisierten Medizin beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC), das dank der Identifizierung des RAS-Gens als bisher einzigem prädiktivem Biomarker etabliert werden konnte und die zielgerichtete Behandlung von mCRC-Patienten vom RAS-Wildtyp mit Panitumumab (Vectibix®) (5) ermöglicht. Neue Forschungsansätze befassen sich mit der Tumorlokalisation beim mCRC und deren Relevanz für die Therapieentscheidung. Neben der direkten Antitumor-Behandlung empfehlen Leitlinien den Einsatz adäquater supportiver Therapien. Da wäre Denosumab (XGEVA®) (6) zur Osteoprotektion bei Knochenmetastasen und Pegfilgrastim (Neulasta®) (7) zur Vorbeugung Chemotherapie-induzierter febriler Neutropenien. "Bei vielen onkologischen und hämatologischen Erkrankungen besteht nach wie vor ein medizinischer Bedarf für innovative Medikamente. Amgen trägt mit seinem Engagement in der Forschung dazu bei, therapeutische Lücken zu schließen und den Patienten individuelle Lösungen zu bieten. Angesichts der neuen Produkte, der aktuellen Daten zu bewährten Präparaten, die Therapiestandards in den jeweiligen Indikationen sind, und der vielseitigen Forschungspipeline, können wir gespannt auf die Zukunft sein", so Dr. med. Friedrich Overkamp, Hamburg, im Rahmen eines Pressegespräches von Amgen.

Neue Wege in der Behandlung komplexer Erkrankungen

"Die Hämatologie/Onkologie hat für Amgen einen hohen Stellenwert und wir arbeiten laufend an neuen Wirkprinzipien, um weitere therapeutische Bedürfnisse zu adressieren", erläuterte Dr. med. Achim Rieth, Medical Development Director Therapeutic Area Hematology/Oncology, Amgen. "Mit Carfilzomib können wir Patienten mit multiplem Myelom ab dem ersten Rezidiv eine wirkungsvolle Therapieoption zur Verfügung stellen, an weiteren Optionen zur Behandlung dieser komplexen Erkrankung arbeiten wir. Ein Beispiel für neue molekulare Targets ist das BCMA (B Cell maturation antigen). BCMA lässt sich auf der Oberfläche von Myelomzellen in höherer Konzentration nachweisen als auf gesunden Plasmazellen. Daher stellt dieses Antigen ein interessantes Ziel für neue Medikamente dar, die in frühen klinischen Studien untersucht werden."
 
Multiples Myelom: Carfilzomib ab dem 1. Rezidiv

Durch seinen rezidivierenden Verlauf stellt das multiple Myelom eine große therapeutische Herausforderung dar. Auch wenn sich die therapeutischen Möglichkeiten in den vergangenen Jahren verbessert haben, besteht weiterhin ein nicht erfüllter medizinischer Bedarf. Mit Carfilzomib steht seit Ende des letzten Jahres ein Proteasominhibitor der nächsten Generation zur Verfügung, der ab dem ersten Rezidiv zum Einsatz kommt, um Patienten eine möglichst tiefe und anhaltende Remission zu ermöglichen (8,9). "Carfilzomib ist den Proteasominhibitoren der ersten Generation dahingehend überlegen, dass es irreversibel an seine Zielstruktur bindet. Zudem bindet Carfilzomib spezifisch an Proteasomen und zeigt daher keine off-target-Effekte (10)", erläuterte Prof. Dr. med. Katja Weisel, Tübingen, und verwies auf die gute Studienlage von Carfilzomib in verschiedenen Kombinationen. In der ASPIRE-Studie wurde die Dreierkombination aus Carfilzomib, Lenalidomid plus Dexamethason (KRd27) mit Lenalidomid plus Dexamethason (Rd) bei Myelompatienten mit ein bis drei vorangegangenen Therapielinien verglichen. Während im Carfilzomib-Arm ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 26,3 Monaten beobachtet wurde, betrug das PFS im Vergleichsarm 16,6 Monate (HR=0,69, 95% KI: 0,57-0,83, p<0,0001) (9). Besonders profitierten die Patienten im ersten Rezidiv, wie neue Analysen zeigten (11). Dort ergab sich ein medianes PFS von 29,6 Monaten vs. 17,6 Monaten im Kontrollarm (HR=0,694, p=0,0083). Die Therapie wurde mit 15,3% unter KRd27 etwas weniger häufig abgebrochen als unter Rd mit 17,7% (11). Beim Head-to-Head-Vergleich der beiden Proteasominhibitoren Carfilzomib und Bortezomib jeweils in Kombination mit Dexamethason (Kd56 vs. Vd) in der ENDEAVOR-Studie bei Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom und 1 bis 3 vorangegangenen Therapien profitierten erneut die Patienten im Carfilzomib-Arm von einem verlängerten PFS (12). Während es unter Vd bei 9,4 Monaten lag, wurde es unter Kd verdoppelt (18,7 Monate; HR=0,53, 95% KI: 0,44-0,65, p<0,0001). Weisel: "Wir sehen bei ENDEAVOR, dass Patienten auch nach einer vorangegangenen Bortezomib-Therapie von Carfilzomib profitieren können. Und mit 6% lag die Rate peripherer Neuropathien vom Schweregrad 2 oder höher deutlich unter den 32%, die im Vd-Arm beobachtet wurden."
 
ITP: Stellenwert von Romiplostim

Ferner verwies Weisel auf die ITP, bei der die Thrombozytenwerte autoimmunologisch bedingt verringert sind (13,14). Hier habe die Zulassungserweiterung von Romiplostim, das nun auch ohne vorangegangene Splenektomie eingesetzt werden kann, Fortschritte gebracht. Weisel: "Der Therapiealgorithmus in der Erstlinie ist vorrangig von der Schwere der Blutungen abhängig, danach wird anhand der Thrombozytenzahl entschieden. In der Zweitlinie haben Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten einen sehr hohen Stellenwert." Wie durch die Phase 3-Zulassungsstudien gezeigt werden konnte, erreichten 79% der splenektomierten Patienten ein Gesamthrombozytenansprechen (dauerhaftes oder vorübergehendes Ansprechen) und sogar 88% der Patienten ohne vorangegangene Splenektomie. Diese Werte wiesen statistische Signifikanz zum Kontroll-Arm auf (15). Zudem zeigte eine Phase 2-Studie, dass bei frühem Einsatz von Romiplostim bei vielen Patienten eine langanhaltende Remission erreicht wurde  (16). Im Rahmen der Studie hatten 75 ITP-Patienten, deren Erkrankung maximal sechs Monate vorher (Median 2,2 Monate) diagnostiziert worden war, Romiplostim erhalten. 93% der Patienten sprachen auf die Behandlung an; die kumulative Dauer des Ansprechens lag bei median elf Monaten. Eine anhaltende Remission nach Absetzen der Therapie wurde bei 32% der Patienten beobachtet. Das Sicherheitsprofil von Romiplostim unterschied sich nicht von dem, was in den Zulassungsstudien und in der bisherigen klinischen Erfahrung beobachtet worden war. Die Verträglichkeit von Romiplostim war gut.
 
Individualisierte Behandlung des mCRC: Bedeutung der Tumorlokalisation

Weitere Therapiestandards konnte Amgen beim mCRC setzen. "Die Entdeckung des RAS-Gens als bisher einziger prädiktiver Biomarker und die Entwicklung des Anti-EGFR-Antikörpers Panitumumab waren ein bedeutender Meilenstein für die Therapie des mCRC", erinnerte Prof. Dr. med. Michael Geißler, Esslingen. "Liegt ein RAS-Wildtyp vor, sollte in der Erstlinie ein Anti-EGFR-Antikörper zum Einsatz kommen. In der Zweitlinie wirkt dann eine Anti-VEGF-Folgetherapie optimal."
 
Neueste Erkenntnisse zur Tumorlage und die daraus zu ziehenden Schlussfolgerungen bringen das Konzept der individualisierten Therapie beim mCRC einen weiteren Schritt voran. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit linksseitigem Kolonkarzinom statistisch signifikant länger überleben als Patienten mit rechtsseitigem mCRC (HR=1,14, 95% KI: 1,06-1,22, p<0,01) (17). Bedeutende Erkenntnisse lieferten Studien, die die Biomarker-Verteilung, die Mutationshäufigkeit und CMS (consensus molecular subtypes) bei links- und rechtsseitigen Kolonkarzinomen untersuchten. So traten BRAF-Mutationen häufiger bei rechtsseitigen Tumoren auf, ebenso Hypermethylierung. Während bei den Karzinomen aus dem rechtsseitigen Kolon zu 31% die CMS1- und zu 26% die CMS2-Gruppe dominierte, überwog im linksseitigen Kolon klar CMS1 mit 56% (18).
 
Wie Analysen der FIRE-3- und CALGB/SWOG 80405-Studien mit dem Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab und dem VEGF-Inhibitor Bevacizumab bei Patienten mit RAS- bzw. KRAS-Wildtyp (WT) zeigten, scheint die Tumorlokalisation auch einen Einfluss auf die Wirksamkeit der beiden Therapien zu haben (19,20). Bei linksseitigen Tumoren bot die Behandlung mit einem Anti-EGFR-Antikörper plus FOLFIRI einen signifikanten Überlebensvorteil. Das mediane Gesamtüberleben betrug 38,7 Monate (FIRE-319) bzw. 36,0 Monate (CALGB20) mit Cetuximab/FOLFIRI verglichen zu 28,0 bzw. 31,4 Monaten mit Bevacizumab/FOLFIRI. Bei rechtsseitigen Tumoren war das mediane Gesamtüberleben unter Cetuximab/FOLFIRI in beiden Studien tendenziell schlechter als unter Bevacizumab/FOLFIRI (16,1 vs. 22,7 (FIRE-319) bzw. 16,7 vs. 24,2 (CALBG20)), jedoch ohne statistisch signifikanten Unterschied. "Das Statement der AIO-KRK-Leitgruppe greift diese Daten auf. Für die Erstlinie bei RAS-Wildtyp und einem linksseitigen Primärtumor wird die Kombination von Chemotherapie mit Anti-EGFR-Therapie empfohlen. Da die rechtsseitige Situation unklarer ist, empfiehlt die Leitgruppe hier, weitere Daten abzuwarten, die dann in die therapeutische Entscheidung einfließen werden", sagte Geißler.
 
Auf dem diesjährigen ESMO wurden nun Analysen der Amgen-Studien PEAK, PRIME und 181 vorgestellt, die die Evidenzlage erstmals um Daten zum Anti-EGFR-Antikörper Panitumab erweitern (21,22). Im Unterschied zu den Cetuximab-Studien zeigte sich in der PEAK-Studie bei rechtsseitigen Tumoren ein geringerer Unterschied im medianen Gesamtüberleben von RAS-WT Patienten (Panitumumab/FOLFOX 17,5 vs. Bevacizumab/FOLFOX 21,0 Monate) und gemessen an der Hazard Ratio sogar ein geringfügiger Überlebensvorteil für Panitumumab (HR=0,45 (0,08-2,49). Auch bei der PEAK-Studie sind geringe Patientenzahlen bei der rechtsseitigen Analyse zu berücksichtigen – unterstrichen werden die rechtsseitigen Wirksamkeitsdaten von Panitumumab/FOLFOX jedoch durch eine jeweils höhere Ansprechrate vs. Bevacizumab/FOLFOX (PEAK, 63% vs. 50%) bzw. vs. einer alleinigen Chemotherapie (PRIME, 181) in allen analysierten Studien (n rechtsseitig=194). Beim linksseitigen RAS-WT mCRC bestätigen die Daten eindeutig die Empfehlung der AIO-KRK-Leitgruppe für eine Anti-EGFR-Therapie. In der PEAK-Studie profitierten mit Panitumumab/FOLFOX-behandelte Patienten von einem knapp 12-monatigen Überlebensvorteil vs. Bevacizumab/FOLFOX (43,4 vs 32,0 Monate (HR=0,84 (0,22-3,27)).
 
In der Gesamtschau stärken die Daten zur Tumorlokalisation den Ansatz der individualisierten Therapie, zeigen jedoch auch, dass insbesondere bei rechtsseitigen mCRC-Tumoren noch viele Fragen zu beantworten sind. "Wir müssen weitere Biomarkeranalysen vornehmen, um besser zu verstehen, welche Patienten von welcher Therapie profitieren", so Geißler.
 
Viel mehr als eine supportive Therapie: Neutropenieprophylaxe und Osteoprotektion

Im Sinne eines onkologischen Gesamtkonzepts hat die Supportivtherapie einen hohen Stellenwert. "So haben skelettale Komplikationen (SRE) und Schmerzen aufgrund von Knochenmetastasen sowie Chemotherapie-induzierte Neutropenien einen großen Einfluss auf die Lebensqualität. Supportive Therapien sind keine fakultativen Therapiebausteine, sie sollten vielmehr Leitlinien-gerecht und konsequent in das Krankheitsmanagement eingebaut werden", so Prof. Dr. Hartmut Link, Kaiserslautern.
 
Knochenmetastasen belasten die Patienten neben der eigentlichen Krebserkrankung durch starke Schmerzen und Knochenkomplikationen wie Rückenmarkkompression, Bestrahlungen, operative Eingriffe und Frakturen (23). Bei einer vorherigen SRE ist überdies das Risiko erhöht, nachfolgende SREs zu erleiden (24-26) SREs sind darüber hinaus mit einer signifikanten Abnahme des Gesamtüberlebens verbunden, wie eine Studie zeigte (HR=1,67, 95% KI: 1,22-2,30, p<0,001). Patienten mit kastrationsresistentem, metastasiertem Prostatakarzinom ohne Knochenschmerzen hatten eine mediane Überlebenszeit von
48,5 Monaten, während das Auftreten von Knochenschmerzen mit einer Reduktion der medianen Überlebenszeit auf 8,2 Monate einherging (27). Wie eine Studie zeigte, senkte der RANK-Ligand-Inhibitor Denosumab das Risiko der ersten SRE während des Studienverlaufes um 17% im Vergleich zu Zoledronsäure (HR=0,83, 95% KI: 0,76-0,90, p<0,001) (28). Im Vergleich zu Zoledronsäure war das Risiko der ersten SRE unter Denosumab auch nach Beendigung der Studie um 18% bzw. 19% (Mamma- und Prostatakarzinom) reduziert (29). Link: "Natürlich ist es besonders wichtig, die Patienten mit Hilfe einer osteoprotektiven Therapie vor Knochenkomplikationen zu schützen. Aber auch die Verzögerung der Verschlimmerung von Schmerzen (30) bedeutet für die Erkrankten einen wesentlichen Vorteil der Therapie mit Denosumab."
 
Aber auch von der Antitumor-Therapie können Gefahren ausgehen: Myelosuppressive Chemotherapien können mit Neutropenien oder febrilen Neutropenien einhergehen, die potenziell lebensbedrohlich sind (31). Eine randomisierte, multizentrische Studie zeigte, dass die Gabe des Granulozyten-koloniestimulierenden Faktors (G-CSF) Neulasta® während aller Chemotherapiezyklen das Risiko für eine febrile Neutropenie bei Patienten signifikant gegenüber einer Gabe nur in Zyklus 1 und 2 reduzierte (3,8% vs. 26,8%, p<0,0001) (32). Link erläuterte: "Die Leitlinien sprechen sich für die Gabe eines G-CSF ab einem Risiko von 20% oder mehr, eine febrile Neutropenie zu entwickeln, aus. Zwischen 10 und 20% sollte in Abhängigkeit von patientenbezogenen Faktoren abgewogen werden, ob die Supportivtherapie nutzbringend ist."
 
Amgen
Literatur:
(1)     Fachinformation Kyprolis®; Stand August 2016.
(2)     Fachinformation BLINCYTO®; Stand Mai 2016.
(3)     Fachinformation IMLYGIC®, Stand Juli 2016.
(4)     Fachinformation Nplate®; Stand April 2016.
(5)    Fachinformation Vectibix®; Stand März 2015.
(6)     Fachinformation XGEVA®; Stand April 2016.
(7)     Fachinformation Neulasta®; Stand Mai 2015.
(9)     Stewart AK et al. N Engl J Med 2015, 372:142-152.
(10)   Kubiczkova L et al. J Cell Mol Med 2014; 18:947-961.
(11)   Dimopoulos MA et al. ASCO 2015, Poster #342.
(12)   Dimopoulos MA et al., Lancet Oncol 2016, 17:27-38.
(13)   Neunert C. Current management of immune thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013; 2013:276-282.
(14)   Matzdorff A et al. Diagnostik und Therapie der Immunthrombozytopenie. Empfehlungen einer gemeinsamen Expertengruppe der DGHO,.DGTI und GTH. Onkologie 2010; 33:2-20.
(15)   Kuter DJ et al. Lancet 2008; 371:395-403.
(16)   Newland A, et al. Br J Haematol. 2016; 172:262-273.
(17)   Yahagi M, et al. J Gastrointest Surg 2016; 20:648-655.
(18)   Guinney J et al. Nat Med 2015; 21:1350-1356.
(19)   Heinemann V et al. J Clin Oncol 2014; 32(Suppl 5):Abstract 3600 (und Poster).
(20)   Venook AP et al. J Clin Oncol 2016; 34(Suppl):Abstract 3504 (und mündliche Präsentation).
(21)   Boeckx N et al. ESMO 2016; Poster 89P
(22)   Peeters M et al. ESMO 2016; Vortrag Plenary Session
(23)   Bone Metastases Overview. American Cancer Society. 2014. Verfügbar unter: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003087-pdf.pdf. Zugriff am 05.10.2016.
(24)   Kaminski M et al. Posterpräsentation auf dem ASCO Annual Meeting 2004. Abstract 857.
(25)   Saad F et al. Clin Genitourin Cancer 2007 ;5:390-396.
(26)   Hirsh V et al. Clin Lung Cancer 2004; 6:170-174.
(27)   Howard LE et al. Prostate Cancer and Prostatic Diseases. 2016; 00, 1-5.
(28)   Lipton A et al. Eur J Cancer 2012; 48:3082-3092.
(29)   Richardson G et al. COSA 2011: Abstract und Vortrag.
(30)   Cleeland CS et al. Ann Oncol 2010; 21(Suppl 15):viii379 [Abstract 1248P].
(31)   Aapro M et al. Supp Care Cancer 2010; 18:529-541.
(32)   Aarts M et al. Supp Care Cancer 2010; 18 (Suppl 3): S115 -111.
 
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