Samstag, 16. Dezember 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren
Zentren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
19. Mai 2015

Olaparib erste zielgerichtete Erhaltungstherapie für Patientinnen mit BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom

Olaparib (LynparzaTM), die erste zielgerichtete Erhaltungstherapie für Patientinnen mit Platin-sensitivem Rezidiv eines Ovarialkarzinoms mit BRCA-Mutation, ist ab dem 1. Juni 2015 in Deutschland verfügbar. Für die Behandlung des Eierstockkrebses ist dies ein entscheidender Schritt, denn der Bedarf nach neuen, innovativen Therapieoptionen ist groß. Olaparib ist der erste zugelassene PARP-Inhibitor (PARP = Poly-ADP-Ribose-Polymerase) (1). Die Zulassungsstudie zeigte eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens auf 11,2 Monate unter LynparzaTM gegenüber Placebo mit 4,3 Monaten (2).

Olaparib ist zugelassen als Monotherapie für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Rezidiv eines BRCA mutierten (Keimbahn und/oder somatisch) high grade serösen epithelialen Ovarial-, Eileiter- oder primären Peritonealkarzinoms, die auf eine Platin-basierte Chemotherapie vollständig oder partiell ansprechen (1).

Der PARP-Inhibitor nutzt Defekte im DNA-Reparaturmechanismus, die aus BRCA1 und BRCA2 Mutationen entstehen können. Durch die Hemmung der PARP wird ein wesentlicher Reparaturmechanismus für Einzelstrangbrüche in der Zell-DNA gehemmt - es kommt zu Doppelstrangbrüchen bei der Zellteilung (3). In gesunden Zellen werden diese durch homologe Rekombination (HR) repariert. Bei einer funktionseinschränkenden Mutation bereits in einem der Tumorsuppressorgene BRCA1 oder BRCA2 ist dieser Reparaturmechanismus gestört. Es sammelt sich schadhafte DNA an, die zur genomischen Instabilität der Zelle und in der Folge zum Zelltod führt (3,4).

"Olaparib ist ein wichtiger Fortschritt in der zielgerichteten Therapie des BRCA mutierten Ovarialkarzinomrezidivs. Vor Zulassung des PARP-Inhibitors waren unsere Behandlungsoptionen zur Langzeitkontrolle für die betroffenen Patientinnen im fortgeschrittenen Stadium stark limitiert", erläutert Professor Jalid Sehouli, Direktor der Klinik für Gynäkologie der Charité Berlin.

Das Ovarialkarzinom: erhöhtes Risiko durch BRCA Mutation

In Deutschland erkranken jährlich etwa 7.500 Frauen an einem Ovarialkarzinom (5). Etwa 70% der erkrankten Frauen entwickeln nach der primären Chemotherapie innerhalb von drei Jahren ein Rezidiv. Die Prognose der Erkrankung ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 42% vergleichsweise schlecht (5). Gründe dafür sind die unspezifischen Symptome und der Mangel an effektiven Früherkennungsmöglichkeiten, sodass der Tumor häufig erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird, und eine kurative Behandlung kaum mehr möglich ist (6,7,8).

Während das Erkrankungsrisiko für das Ovarialkarzinom in der Gesamtbevölkerung bei 1,3% liegt (9), ist es für Trägerinnen von Mutationen der Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 (BRCA = breast cancer suspectibility gene) mit 40-60 bzw. 10-20% deutlich höher (10,11,12,13). Bei etwa 2/3 (60-80%) der diagnostizierten Tumoren handelt es sich um den high grade serösen Subtypen (14), einer aggressiven Form der Erkrankung (15). Eine erhöhte Prävalenz (38%) von BRCA Mutationen findet sich bei Ovarialkarzinompatientinnen mit Platin-sensitivem Rezidiv dieser high grade serösen Subtypen (2,16,17,18,19).
 
Signifikante Senkung des Progressionsrisikos unter Olaparib

In der randomisierten, doppelblinden Zulassungsstudie 19 konnte nachgewiesen werden, dass die Erhaltungstherapie mit LynparzaTM (Olaparib) das progressionsfreie Überleben (PFS) von Patientinnen mit Ovarialkarzinom und BRCA Mutation im Median auf 11,2 Monate gegenüber Placebo (4,3 Monate) verlängern kann (PFS HR 0,18; 95% KI 0,10–0,31; p<0,0001) (2).

"Die Studien zeigen, dass unter Olaparib die Zeit, in der der Tumor kontrolliert werden kann, deutlich verlängert wird. Das sind überzeugende Ergebnisse. Eine Hazard Ratio von 0,18, das heißt, eine Risikoreduktion von über 80%, haben wir mit noch keiner Substanz beim Ovarialkarzinomrezidiv gesehen. Übersetzt heißt das, dass wir einen neuen Wirkstoff mit sehr gutem Potenzial für Patientinnen mit BRCA assoziiertem Ovarialkarzinom haben", sagt Prof. Andreas du Bois, Direktor der Klinik für Gynäkologie & Gynäkologische Onkologie, Kliniken Essen-Mitte.

Das Gesamtüberleben der Patientinnen mit BRCA Mutation betrug unter Olaparib 34,9 Monate im Vergleich zu 31,9 unter Placebo. Die Zeit bis zur nächsten Folgetherapie (TFST) konnte signifikant von 6,3 auf 15,6 Monate und die Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie (TSST) ebenso signifikant von 15,2 auf 23,8 Monate verlängert werden. Der Wirkstoff ist zudem gut verträglich. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die im Allgemeinen keinen Therapieabbruch notwendig machten, waren leicht bis mittelschwer und umfassten Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Dysgeusie, verminderter Appetit, Schwindel, Anämie, Neutropenie, Lymphopenie, erhöhtes mittleres korpuskuläres Volumen und erhöhte Kreatinin-Werte (2).
 
Lebensqualität bleibt erhalten

Eine Subgruppenanalyse der Zulassungsstudie (19) zeigte zudem, dass die Lebensqualität von Patientinnen mit Platin-sensitivem Rezidiv (PSR) eines BRCA mutierten high grade serösen Ovarialkarzinoms unter der Therapie mit Olaparib im Vergleich zu Placebo nicht beeinträchtigt wird. Die Lebensqualität blieb bei 55,6% aller Studienteilnehmerinnen nach einer sechsmonatigen Erhaltungstherapie mit Olaparib unverändert, im Vergleich zu 49,1% der mit Placebo behandelten Patientinnen. Bei 27% der Patientinnen verbesserte sich unter Olaparib die Lebensqualität sogar im Vergleich zu 20,8% in der Placebo-Gruppe (20).

Positiver BRCA Test vorausgesetzt

Die Behandlung mit Olaparib setzt eine nachgewiesene BRCA1 oder BRCA2 Mutation voraus (1). Diese wird durch einen BRCA Test anhand von Blut- oder Tumorgewebeproben festgestellt. Ziel sollte sein, mit Diagnosestellung eine BRCA Analyse durchzuführen, um alle therapeutischen Optionen beim Ovarialkarzinom möglichst frühzeitig berücksichtigen zu können.
"Wir freuen uns über die Markteinführung von LynparzaTM, einer dringend benötigten Therapie für Patientinnen mit fortgeschrittenem rezidivierendem BRCA mutiertem Ovarialkarzinom, für die es vorher keine spezifischen Behandlungsoptionen gab", erklärt Dr. Karl Matussek, Vice President Oncology, AstraZeneca. "Ein intensives Studienprogramm untersucht Olaparib in den Phase-III-Studien SOLO1 und SOLO2 zum Ovarialkarzinom. Auch in anderen Indikationen wie zum Beispiel Brust-, Pankreas- und Magenkrebs wird derzeit intensiv geforscht."

Literaturhinweise:
(1) LynparzaTM Fachinformation, Stand: Dezember 2014
(2) Ledermann J et al: Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014; 15(8): 852-861
(3) Chen, A. 2011. PARP inhibitors: it´s role in treatment of cancer. Chin J Cancer; (30)7, 463-471.
(4) Fong, PC. 2010. Poly(ADP)-Ribose Polymerase Inhibition: Frequent Durable Responses in BRCA Carrier Ovarian Cancer Correlating With Platinum-Free Interval. J Clin Oncol (28)15, 2512ff
(5) Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland 2009/2010. 9. Ausgabe (2013)
(6) Jelovac D, Armstrong DK. Recent progress in the diagnosis and treatment of ovarian cancer. CA Cancer J Clin. 2011;61(3):183-203. Epub 2011/04/28
(7) Hennessy BT, Coleman RL, Markman M. Ovarian cancer. Lancet. 2009;374(9698):1371-82. Epub 2009/10/02.
(8) Leitlinienprogramm Onkologie (DKG, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren, Langversion 1.0, AWMF Registrierungsnummer: 032-035OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Leitlinien.7.0.html
(9) National Cancer Institute. BRCA1 and BRCA2: cancer risk and genetic testing. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Risk/BRCA Last access 22 May 2014
(10) Malander S, et al. Eur J Cancer 2004;40(3):422–428
(11) Majdak EJ, et al. Eur J Cancer 2005;41(1):143–150
(12) Alsop K, et al. J Clin Oncol 2012;30(21):2654–2663
(13) Mavaddat N, et al. J Natl Cancer Inst 2013;105(11):812–822
(14) Wang ZC, et al. Profiles of genomic instability in high-grade serous ovarian cancer predict treatment outcome. Clin Cancer Res. 2012;18:5806-15
(15) Levanon K, et al. New insights into the pathogenesis of serous ovarian cancer and its clinical impact. J Clin Oncol. 2008;26:5284-93
(16) Dann RB et al. BRCA1/2 mutations and expression: response to platinum chemotherapy in patients with advanced stage epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2012; 125(3):677–82
(179 Alsop K et al. J Clin Oncol 2012; 30(21):2655–2663
(18) Milne R et al. Genetic modifiers of cancer risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Annals of Oncology 2011; 22(1):i11–i17
(19) Ramus SJ et al. The Contribution of BRCA1 and BRCA2 to Ovarian Cancer. Mol Oncol 2009; 3(2):138–150
(20) Ledermann J. et al. Health-related quality of life (HRQoL) during olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer (PSR SOC) and a BRCA mutation (BRCAm). Abstract und Poster im Rahmen des ESMO- 2014

Quelle: AstraZeneca
 
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!



Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CUP
CML
NET
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASH 2017