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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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12. April 2016

Nivolumab zur Behandlung des nsq NSCLC in der EU zugelassen

Diese Zulassung erweitert die bestehende Indikation von Nivolumab (Opdivo®) bei vorbehandelten Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit plattenepithelialer Histologie nun um Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie (nsq NSCLC), die zusammen 85% der Lungenkrebsfälle ausmachen. Nivolumab ist der einzige zugelassene PD-1-Inhibitor, für den ein Gesamtüberlebensvorteil (OS) in zwei verschiedenen Phase-III-Studien bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem NSCLC nachgewiesen wurde: in einer Studie zum NSCLC mit plattenepithelialer Histologie (CheckMate -017) und in einer Studie zum NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie (CheckMate -057), auf denen die Zulassung basiert. Gemeinsam bestätigen die Studien den Nutzen von Nivolumab für vorbehandelte Patienten mit metastasiertem NSCLC unabhängig von der PD-L1-Expression. Die Zulassungserweiterung von Nivolumab gilt in allen 28 Mitgliedsstaaten der Europäischen Union.

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Emmanuel Blin, Senior Vice President, Head of Commercialization, Policy and Operations, Bristol-Myers Squibb, erklärte: „Wir haben das Ziel, die Überlebensraten von Patienten mit schwer zu behandelnden Krebsarten wie dem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom zu verbessern. Die Zulassung steht für unser Engagement, die Fortschritte in der Immunonkologie und damit die Chancen auf Langzeitüberleben einem breiten Spektrum von Lungenkrebspatienten in Europa zugänglich zu machen. Nivolumab ist der erste und einzige in Europa zugelassene PD-1-Inhibitor, der in zwei verschiedenen Phase-III-Studien einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil für diese Patientenpopulation gezeigt hat und bietet damit von dieser Krankheit betroffenen Patienten eine dringend benötigte neue Therapieoption.“ Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie CheckMate -057, die im The New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde (1). In der CheckMate -057-Studie wurde Nivolumab im Vergleich mit Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie unabhängig von der PD-L1-Expression untersucht. Nivolumab zeigte einen Gesamtüberlebensvorteil gegenüber Docetaxel und reduzierte das Sterberisiko um 27% (HR: 0,73; 95%-KI: 0,59-0,89; p=0,0015) mit einer 1-Jahres-Überlebensrate von 51% für Nivolumab (95%-KI: 44,6-56,1) im Vergleich zu 39% für Docetaxel (95%-KI: 33,3-44,6).

Biomarkertests auf eine PD-L1-Expression sind für Nivolumab nicht erforderlich. Die Fachinformation weist darauf hin, dass Ärzte das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab vor dem Beginn der Behandlung von Patienten mit schlechterer Prognose und/oder einem aggressiven Krankheitsverlauf bedenken sollten. Beim NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie wurde bei der Behandlung mit Nivolumab im Vergleich zu Docetaxel eine höhere Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 3 Monate beobachtet. Die mit den vorzeitigen Todesfällen verbundenen Faktoren umfassten schlechtere Prognosen und/oder aggressivere Krankheitsverläufe verbunden mit einer geringen oder keiner Tumor-PD-L1-Expression. Luis Paz-Ares, MD, Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid, Spanien, erklärte: „Durch die Zulassung steht Nivolumab jetzt einem breiteren Spektrum von Lungenkrebspatienten als Therapieoption zur Verfügung: bei vorbehandelten Patienten mit lokal  fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC sowohl mit plattenepithelialer als auch nicht-plattenepithelialer Histologie, der Mehrheit der diagnostizierten Lungenkrebsfälle. Als einziger zugelassener PD-1-Inhibitor, der nachweislich einen Gesamtüberlebensvorteil gegenüber der Standardtherapie unabhängig von der PD-L1-Expression hat, bietet Nivolumab Ärzten eine Therapieoption für geeignete Patienten nach vorheriger Chemotherapie, ohne dass zuvor ein Biomarkertest zur Bestimmung der PD-L1-Expression durchgeführt werden muss. Diese Zulassung ist eine wichtige Nachricht für Patienten und ihre Familien, die eine neue Behandlungsoption benötigen.“

Belegter Gesamtüberlebensvorteil im Vergleich zu Docetaxel bei vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC

CheckMate -057 ist eine unverblindete, randomisierte Phase-III-Studie, die Nivolumab im Vergleich zu Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie untersucht hat. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben. Zu den sekundären Endpunkten zählten die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS). Die Studie schloss Patienten unabhängig von ihrem PD-L1-Expressionsstatus ein. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder Nivolumab (3 mg/kg Körpergewicht intravenös jede zweite Woche) oder Docetaxel (75 mg/m2 intravenös jede dritte Woche). Die vorspezifizierte Interimsanalyse wurde nach 413 beobachteten Ereignissen vorgenommen (entspricht 93% der für die abschließende Analyse geplanten Anzahl an Ereignissen). Nivolumab zeigte im Rahmen dieser Studie einen Vorteil im Gesamtüberleben im Vergleich zu Docetaxel und eine Verringerung des Sterberisiko um 27% (HR: 0,73; 95%-KI: 0,59-0,89; p=0,0015) mit einer 1-Jahres-Überlebensrate von 51% für Nivolumab (95%-KI: 44,6-56,1) im Vergleich zu 39% für Docetaxel (95%-KI: 33,3-44,6). Das mediane Gesamtüberleben betrug bei den mit Nivolumab behandelten Patienten 12,2 Monate (95%-KI: 9,66-14,98) und 9,4 Monate für Docetaxel (95%-KI: 8,0-10,68). Die objektive Ansprechrate im Nivolumab-Arm betrug 19% (56/292 Patienten; 4 mit vollständigem Ansprechen, 52 mit teilweisem Ansprechen; 95%-KI: 15-24) und 12% bei Docetaxel (36/290; 1 mit vollständigem Ansprechen, 35 mit teilweisem Ansprechen; 95%-KI: 9-17; p=0,0246). Bei den Patienten, die Nivolumab erhielten, betrug die mediane Ansprechdauer 17,2 Monate gegenüber 5,6 Monaten bei Docetaxel. Das mediane PFS betrug 2,3 Monate für Nivolumab und 4,2 Monate für Docetaxel (HR: 0,92; 95%-KI: 0,77-1,11; p=0,3932).

Die Ergebnisse einer exploratorischen, multivariaten Post-hoc-Analyse, die durchgeführt wurde, um die Erstellung der Fachinformation zu unterstützen, zeigte, dass mit Nivolumab behandelte Patienten, die prognostisch ungünstigere Faktoren und/oder einen aggressiven Krankheitsverlauf verbunden mit einer geringen oder gar keiner Tumor-PD-L1-Expression aufwiesen, einem höheren Sterberisiko innerhalb der ersten 3 Monate ausgesetzt waren (Nivolumab-Arm [59/292, 20,2%], Docetaxel-Arm [44/290, 15,2%]). In keinem Studienarm traten frühzeitige Todesfälle aufgrund einer studienbezogenen Medikamenten-Toxizität auf.

Das Verträglichkeitsprofil von Nivolumab im Rahmen der CheckMate -057-Studie war mit vorherigen Studien vergleichbar. Schwere Nebenwirkungen traten bei 47% der mit Nivolumab behandelten Patienten auf. In der Gesamtpopulation waren die häufigsten bei mindestens 2% der mit Nivolumab behandelten Patienten aufgetretenen schweren Nebenwirkungen Lungenentzündung, Lungenembolie, Dyspnoe, Pleuraerguss und Atemversagen. Nivolumab wurde bei 13% der Patienten abgesetzt und bei 29% der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen ausgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen bei mit Nivolumab behandelten Patienten (berichtet bei mehr als 20% der Patienten) waren Müdigkeit (49%), Schmerzen des Muskel-Skelett-Apparats (36%), Husten (30%), Appetitlosigkeit (29%) und Obstipation (23%).

Der zur Analyse der PD-L1-Expression in der CheckMate -057-Studie eingesetzte Biomarkertest PD-L1 IHC 28-8 PharmDx ist jetzt in Europa CE-zertifiziert und kann genutzt werden, um Ärzten weitere Informationen zu liefern. Ein PD-L1-Test ist nicht erforderlich, um eine Behandlung mit Nivolumab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC zu beginnen. CheckMate -017 ist eine unverblindete, randomisierte Phase-III-Studie, die Nivolumab (3 mg/kg Körpergewicht intravenös über 60 Minuten jede zweite Woche) im Vergleich zur Standardtherapie mit Docetaxel (75 mg/m2 Körperoberfläche intravenös jede dritte Woche) bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit plattenepithelialer Histologie und Progression nach einer platinbasierten Chemotherapie-Doublette untersucht hat. Primärer Endpunkt der Studie war das OS, sekundäre Endpunkte waren unter anderem das PFS und die ORR. Die Studie schloss Patienten unabhängig von ihrem PD-L1-Expressionsstatus ein.

Die Ergebnisse der Studie CheckMate -017 zeigten eine Verringerung des Sterberisikos um 41% mit einer 1-Jahres-Überlebensrate von 42% für Nivolumab (42,1%; 95%-KI:33,7-50,3) im Vergleich zu 24% (23,7%; 95%-KI: 16,9-31,1) für Docetaxel (HR: 0,59; 96,8%-KI: 0,43-0,81; p=0,0002). Das mediane OS betrug 9,2 Monate für Nivolumab gegenüber 6 Monate für Docetaxel. Nivolumab zeigte darüber hinaus konsistente, statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen in Bezug auf die sekundären Endpunkte ORR und PFS im Vergleich zu Docetaxel bei vorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen plattenepithelialen NSCLC. Der Überlebensvorteil bestand unabhängig von der PD-L1-Expression bei allen vorgegebenen Expressionsstufen (1%, 5% und 10%). Das Verträglichkeitsprofil von Nivolumab in der Studie CheckMate -017 entsprach dem vorhergehender Studien. Die Ergebnisse der Studie CheckMate -017 wurden im The New England Journal of Medicine veröffentlicht und im Rahmen der Jahrestagung 2015 der American Society of Clinical Oncology präsentiert (2).

Bristol-Myers Squibb
Literatur:

(1) Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(17):1627-39.
(2) Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamouscell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(2):123-35.

 

 
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