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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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22. Juni 2015

Nivolumab als erster PD-1-Inhibitor in Europa zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen

Bristol-Myers Squibb gab heute bekannt, dass die Europäische Kommission die Zulassung für den PD-1-Inhibitor OPDIVO® (Nivolumab) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem (nicht-resezierbarem oder metastasiertem) Melanom unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus erteilt hat. Die Zulassung gilt für alle 28 EU-Mitgliedsstaaten. Sie folgt auf ein beschleunigtes Beurteilungsverfahren des europäischen Ausschusses für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP), der am 24. April 2015 ein positives Votum für Nivolumab ausgesprochen hatte.

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Das beschleunigte Verfahren wurde für Nivolumab - als bislang einzigen PD-1-Inhibitor in Europa - gewährt, da der Wirkstoff zu den Arzneimitteln zählt, "die für die öffentliche Gesundheit und insbesondere unter dem Aspekt einer therapeutischen Innovation von erheblichem Interesse sind" (2). Nivolumab ist der erste PD-1-Inhibitor, der durch die EU-Kommission zur Behandlung einer Krebserkrankung zugelassen wurde.

Die Inzidenz des malignen Melanoms steigt in fast allen europäischen Ländern weiter an, wobei ungefähr 20% der Patienten eine fortgeschrittene bzw. metastasierende Erkrankung entwickeln (3). Historisch betrachtet ist die Prognose beim metastasierten Melanom ungünstig: Die durchschnittliche Überlebensdauer betrug vor 2011 in Stadium IV nur sechs Monate. Die Ein-Jahres-Mortalitätsrate belief sich auf 75% und ist auch unter den seither zugelassenen Medikamenten bei vielen Patienten weiterhin infaust (4).

"Wir sind stolz und freuen uns sehr, Patienten in Deutschland und Europa den ersten PD-1-Inhibitor zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zur Verfügung stellen zu können", so Han Steutel, Geschäftsführer Bristol-Myers Squibb Deutschland. "Wir bei Bristol-Myers Squibb arbeiten mit vereinten Kräften daran, unsere Entwicklungen im Bereich der Immunonkologie weiter voran zu treiben, um auch Patienten mit anderen fortgeschrittenen Krebserkrankungen durch diesen innovativen Behandlungsansatz die Chance auf ein Langzeitüberleben bieten zu können."

Über CheckMate -066 und CheckMate -037

Die Zulassung von OPDIVO® (Nivolumab) durch die Europäische Kommission beruht auf den Ergebnissen der beiden Phase-III-Studien CheckMate -066 und CheckMate -037 (3). In beiden Studien wurde Nivolumab mit der Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen untersucht; diese hat sich im gesamten klinischen Phase-III-Entwicklungsprogramm zu Nivolumab bewährt (3). "Die Phase-III-Daten, auf die sich die Zulassung von Nivolumab stützen, belegen sowohl den Gesamtüberlebensvorteil als auch die bessere Ansprechrate bei therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom im Vergleich zur Standardtherapie", kommentierte Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, Direktor der Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Universitätsklinik Essen, die Bekanntgabe (1). "Das ist ein entscheidender Schritt in der Verbesserung des Langzeitüberlebens für Patienten mit malignem Melanom, einer Erkrankung, die bis vor fünf Jahren noch infaust war."

CheckMate -066 ist eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zur Untersuchung von Nivolumab (n=210) im Vergleich zu dem chemotherapeutischen Wirkstoff Dacarbazin (DTIC) (n=208) bei Patienten mit therapienaivem fortgeschrittenem Melanom (3). Es handelt sich hierbei um die erste Phase-III-Studie, in der für einen in Untersuchung befindlichen PD-1-Inhibitor ein Gesamtüberlebensvorteil beim fortgeschrittenen Melanom belegt werden konnte: Die Ein-Jahres-Überlebensrate betrug unter Nivolumab 73% im Vergleich zu 42% unter DTIC. Das Mortalitätsrisiko reduzierte sich bei den Nivolumab-Patienten um 58% bei einer Hazard Ratio von 0,42 (99,79%-KI: 0,25-0,73; p<0,0001) (3,5). Auch die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei Nivolumab signifikant höher als bei Dacarbazin (40% versus 14%, p<0,0001) (5). Der primäre Endpunkt dieser Studie war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) 5. Zu den sekundären Endpunkten zählten das progressionsfreie Überleben (PFS) und die ORR unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien (5). Die Verträglichkeitsdaten wurden bei allen Patienten im Nivolumab- und DTIC-Arm erfasst. Unter Nivolumab wurde die Behandlung weniger häufig abgebrochen als unter DTIC (6,8% versus 11,7%) (5). Zudem traten unter Nivolumab weniger häufig therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (UE) vom Grad 3/4 auf (11,7% versus 17,6%); diese konnten in der Regel mittels etablierter Algorithmen gut behandelt werden (5). Die häufigsten mit Nivolumab therapieassoziierten UEs waren Fatigue (20%), Juckreiz (17%) und Übelkeit (16,5%) (5). Die üblichen UEs im DTIC-Arm entsprachen denen aus bereits veröffentlichten Daten und umfassten Übelkeit (41,5%), Erbrechen (21%), Fatigue (15%), Diarrhö (15%) und hämatologische Toxizitäten (3,5). In keinem der beiden Behandlungsarme kam es aufgrund von Toxizitäten der Studienmedikamente zu Todesfällen (5). CheckMate -037 ist eine randomisierte, kontrollierte Open-Label-Phase-III-Studie zu Nivolumab (n=272) im Vergleich zu einer durch den Prüfarzt gewählten Chemotherapie (n=133) (Investigator’s Choice Chemotherapy, ICC; entweder Dacarbazin in Monotherapie oder Carboplatin plus Paclitaxel) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die mit YERVOY® (Ipilimumab) und einem BRAF-Inhibitor (falls BRAFMutations- positiv) vorbehandelt waren (1). In einer geplanten Interimsanalyse zur objektiven Ansprechrate lag diese bei den mit Nivolumab behandelten Patienten bei 32% (95%-KI: 23,5% - 40,8%) im Vergleich zu 11% beiden mit Chemotherapie behandelten Patienten (95%-KI: 3,5% - 23,1%) (6). Bei fast allen auf Nivolumab ansprechenden Patienten (87%) hielt das Ansprechen über den Beobachtungszeitraum hinweg an (5). Ein Ansprechen auf Nivolumab wurde bei Patienten mit und ohne BRAF-Mutation sowie unabhängig von einer PD-L1-Expression dokumentiert (5).

Die Verträglichkeitsdaten aller Patienten im Nivolumab- (n=268) und ICC- (n=102) Studienarm wurden erfasst. Die meisten mit Nivolumab assoziierten therapiebedingten UEs waren vom Grad 1/2 und konnten unter Anwendung der empfohlenen Algorithmen gut behandelt werden (1). Therapiebedingte UEs vom Grad 3/4 traten im Nivolumab-Arm seltener auf (9% versus 31% unter Chemotherapie) (3). 3% der mit Nivolumab behandelten Patienten brachen die Therapie aufgrund von UEs aller Grade vorzeitig ab, unter Chemotherapie waren es 7% (3). In keinem der beiden Behandlungsarme kam es aufgrund von Toxizitäten der Studienmedikamente zu Todesfällen (5).
Die Zulassung beruht auch auf den Daten einer Phase-Ib-Studie (Studie CA209-003) beim rezidivierenden, fortgeschrittenen oder metastasierten Melanom, in der das Nutzen-Risiko-Profil von Nivolumab beim fortgeschrittenen Melanom erstmals beschrieben wurde (3). Von den 306 vorbehandelten Studienteilnehmern lag bei 107 ein Melanom vor. Sie erhielten Nivolumab in einer Dosierung von 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg oder 10 mg/kg über maximal zwei Jahre (3). In dieser Patientenpopulation wurde bei 33 Patienten (31%) ein objektives Ansprechen berichtet; die mediane Ansprechdauer betrug 22,9 Monate (95%-KI: 17,0, NR). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 3,7 Monate (95%-KI: 1,9; 9,3) 3. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 17,3 Monate (95%-KI: 12,5; 36,7) und die geschätzten OS-Raten beliefen sich auf 63% (95%-KI: 53; 71) nach einem Jahr bzw. 48%t (95%-KI: 38; 57) nach zwei Jahren und 41% (95%-KI: 31; 51) nach 3 Jahren (3).

Bristol-Myers Squibb
Literatur:

(1) Summary of Opdivo Product Characteristics (2015).
(2) Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council vom 31. März 2004.
(3) Opdivo (nivolumab). Request For Accelerated Assessment Pursuant To Article 14(9) Of Regulation (EC) NO 726/2004. 5. September 2014.
(4) Korn, E., et al. “Meta-Analysis of Phase II Cooperative Group Trials in Metastatic Stage IV Melanoma to Determine Progression-Free and Overall Survival Benchmarks for Future Phase II Trials.” Journal of Clinical Oncology. 2008;26(4):527-34.
(5) Robert, C. et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. The New England Journal of Medicine. 372:320-330. 22. Januar 2015.
(6) Weber, J. et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomized, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 16(4):375-384. April 2015.
(7) American Cancer Society Web site. “Melanoma Skin Cancer.” Verfügbar unter: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003120-pdf.pdf. Abgerufen am 10.
Juni 2015.

 
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