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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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20. Dezember 2016

Fortgeschrittenes Melanom: Nivolumab plus Ipilimumab – G-BA sieht aus formalen Gründen keinen Zusatznutzen

Der gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat die Zusatznutzenbewertung für Nivolumab (Opdivo®) in Kombination mit Ipilimumab (Yervoy®) am 15. Dezember 2016 veröffentlicht. Darin sieht der G-BA bei nichtvorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom mit BRAF-Wildtyp aus formalen Gründen keinen Zusatznutzen für die erste zugelassene immunonkologische Wirkstoffkombination gegenüber einer Monotherapie mit Nivolumab oder Pembrolizumab (1). Überraschend weicht der G-BA dabei von seiner ursprünglichen Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie – einer Monotherapie mit Ipilimumab – ab.
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"Die Entscheidung ist für uns absolut nicht nachvollziehbar – ich bin schockiert", so Han Steutel, Geschäftsführer Bristol-Myers Squibb Deutschland. "Wir fragen uns, welchen Stellenwert frühe Konsultationsgespräche mit dem G-BA, darauf basierende Datenerhebungen und somit die gesamte Dossier-Erstellung für die Nutzenbewertung haben, wenn kurz vor Beschlussfassung die zweckmäßige Vergleichstherapie durch den G-BA angepasst werden kann, noch dazu ohne uns darüber vorab zu informieren. Ein solches Vorgehen war in der bisher von uns als konstruktiv wahrgenommenen Atmosphäre unüblich und hat möglicherweise weitreichende Konsequenzen für die gesamte Branche."

Bristol-Myers Squibb ist von dem Nutzen des Therapieregimes für Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom überzeugt. Es stellt einen wichtigen Fortschritt in der Therapie dieser Erkrankung dar, die in Europa jährlich zu mehr als 20.000 Todesfällen führt (2). Die Geltungsdauer der Nutzenbewertung ist bis zum 15. Juni 2017 befristet. Seit Mai 2016 ist Opdivo® in Kombination mit Yervoy® zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem (nicht-resezierbarem oder metastasiertem) Melanom in der Europäischen Union (EU) zugelassen (3). Die Zulassung basiert auf den Studien CheckMate -067 und CheckMate -069.

In seinem ursprünglichen Auftrag an das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hatte der G-BA Ipilimumab als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt (4). Auch die ergänzende Bewertung der im Stellungnahmeverfahren vorgelegten Daten durch das IQWiG beruht auf dem Vergleich mit Ipilimumab (5). Die zweckmäßige Vergleichstherapie wurde nach dem Stellungnahmeverfahren vom G-BA im laufenden Verfahren geändert und die Nutzenbewertung der Kombinationstherapie gegenüber einer Monotherapie mit Nivolumab oder Pembrolizumab vorgenommen (1).

Die Nutzenbewertung des G-BA beruht daher ausschließlich auf den eingereichten Daten aus der Studie CheckMate -067, in der Ipilimumab sowohl mit der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab als auch mit einer Nivolumab-Monotherapie verglichen wurde. Da Bristol-Myers Squibb im Dossier – wie ursprünglich durch den G-BA bestimmt – lediglich die Ergebnisse für Nivolumab plus Ipilimumab versus Ipilimumab eingereicht hatte, lagen dem G-BA keine Daten vor, die zur Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der neuen zweckmäßigen Vergleichstherapie Nivolumab geeignet sind. In der Zulassungsstudie CheckMate -069 wurden keine Daten gegenüber einer Monotherapie mit Nivolumab erhoben (1). Insgesamt sieht der G-BA für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab daher aus formalen Gründen keinen Beleg für einen Zusatznutzen gegenüber einer Monotherapie mit Nivolumab oder Pembrolizumab bei nicht-vorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom mit BRAF-Wildtyp und folgt damit nicht der Empfehlung des IQWiG, welches im Vergleich zu Ipilimumab einen beträchtlichen Zusatznutzen bei Männern und einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen bei Frauen gesehen hat. Für die Subgruppe der nicht-vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit BRAF-Mutation und die Subgruppe der vorbehandelten Patienten sieht der G-BA ebenfalls aus formalen Gründen keinen Zusatznutzen gegenüber der gleichfalls veränderten zweckmäßigen Vergleichstherapie mit Vemurafenib oder Vemurafenib plus Cobimetinib oder Dabrafenib plus Trametinib bzw. einer patientenindividuellen Behandlung (1). Die zulassungsrelevanten Studien CheckMate -067 und -069 umfassten nichtvorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Melanom sowohl mit BRAF-Wildtyp als auch BRAF-Mutation (6,7). Insgesamt zeigen die bisher veröffentlichten Ergebnisse beider Untersuchungen, dass Patienten unter der Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab von einer längeren Dauer bis zu einem Krankheitsrezidiv sowie einem besseren Therapieansprechen profitieren können als unter der Monotherapie mit Ipilimumab (6,7).

In CheckMate -067, einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie, wurde Ipilimumab sowohl mit der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab als auch mit einer Nivolumab-Monotherapie verglichen (6). Das mediane PFS betrug nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 18 Monaten unter der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab 11,5 Monate (95%-KI: 8,9–16,7), unter der Monotherapie mit Nivolumab 6,9 Monate (95%-KI: 4,3-9,5) und unter der Monotherapie mit Ipilimumab 2,9 Monate (95%-KI: 2,8-3,4). Die Gesamtansprechraten waren über alle Grade der PD-L1-Expression unter der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab höher als unter der Monotherapie mit Ipilimumab (6).

In der CheckMate-069-Studie zeigte sich zudem ein Vorteil zugunsten der Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab in Bezug auf die objektiven Ansprechraten (ORR). Diese doppelblinde, randomisierte Phase-II-Studie untersuchte die Wirkstoffkombination aus Nivolumab und Ipilimumab im Vergleich zu einer Monotherapie mit Ipilimumab (7). Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erzielte nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 11 Monaten bei Patienten mit BRAF-Wildtyp eine objektive Ansprechrate von 61% (95%-KI: 48,9-72,4). Im Vergleich dazu betrug die objektive Ansprechrate unter der Monotherapie mit Ipilimumab 11% (95%-KI: 3-25) (7).

Der Beschluss des G-BA zum Zusatznutzen für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beim fortgeschrittenen Melanom wurde bis zum 15. Juni 2017 befristet. Die bestehende Befristung der Geltungsdauer der Nutzenbewertung für Nivolumab als Monotherapie beim fortgeschrittenen Melanom bis zum 15. Juli 2017 wurde vom G-BA aufgehoben.
Bristol-Myers Squibb
Literatur:
(1) Gemeinsamer Bundesausschuss. Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Nivolumab (Neues Anwendungsgebiet: Melanom; in Kombination mit Ipilimumab). Verfügbar unter: https://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/240/#tab/beschluesse. Abgerufen am 15.12.2016.
(2) GLOBOCAN 2012. Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. Verfügbar unter: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. Abgerufen am 15.12.2016.
(3) Europäische Kommission. Durchführungsbeschluss der Kommission vom 11.5.2016 über die Änderung der mit dem Beschluss C(2015)4299(final) erteilten Zulassung des Humanarzneimittels „Opdivo - Nivolumab“. Verfügbar unter: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1014.htm. Abgerufen am 15.12.2016.
(4) IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Pressemitteilung. Nivolumab plus Ipilimumab bei Melanom: Zusatznutzen bei bestimmten Patienten. Verfügbar unter: https://www.iqwig.de/de/presse/pressemitteilungen/pressemitteilungen/nivolumab-plusipilimumab- bei-melanom-zusatznutzen-bei-bestimmten-patienten.7567.html. Abgerufen am 15.12.2016.
(5) IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Bericht – Nr. 465 Nivolumab (Melanom) - Addendum zum Auftrag A16-35. Verfügbar unter: https://www.iqwig.de/download/A16-68_Nivolumab_Addendum-zum-Auftrag-A16-35.pdf. Abgerufen am 15.12.2016.
(6) Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;373(1):23-34.
(7) Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;372(21):2006-17.
 
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