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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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20. April 2016

Nierenzellkarzinom: Größere antitumorale Wirkung durch Kombination von Lenvatinib mit Everolimus im Vergleich zu einem der beiden allein

In einer präklinischen Studie an humanen Endothelzellmodellen bewirkte eine Behandlung mit Lenvatinib plus Everolimus (1) eine stärkere Hemmung der von den Wachstumsfaktoren VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) und FGF (Fibroblast Growth Factor) induzierten Angiogenese als eine Behandlung mit nur einer der beiden Substanzen. Die Kombination war außerdem durch eine synergistische, stärkere Hemmung der bFGF (basic-FGF, FGF2) -gesteuerten Angiogenese gekennzeichnet, wodurch sie sich von anderen VEGFR2-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) unterscheidet.
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Diese und weitere Daten zu Lenvatinib werden diese Woche in einer Reihe von Abstracts im Rahmen der Jahrestagung 2016 der American Association for Cancer Research (AACR) in New Orleans, USA, vorgestellt. "Lenvatinib und Everolimus scheinen zusammenzuarbeiten und haben eine signifikante Kombinationswirkung, darunter synergistische antiangiogenetische und additive antiproliferative Wirkungen gegen humane umbilikale venöse Endothelzellen (HUVEC). Dies liegt daran, dass die Wirkstoffkombination eine einzigartige simultane Hemmung von VEGFR-TK/FGFR-TK und mTOR (englisch: mammalian target of Rapamycin) aufweisen. Die Laborstudie untersuchte in präklinischen Modellen die Hemmung von Molekülen, welche die Entwicklung neuer Blutgefäße und eine schnelle Teilung von Krebszellen fördern. Dabei konnte eine mögliche mechanistische Grundlage der Kombination beider Präparate identifiziert werden, die die beobachtete verstärkte klinische Wirkung erklären könnten", so Dr Takashi Owa, Chief Medicine Creation Officer Oncology Business Group, Corporate Officer Eisai Co., Ltd.

Lenvatinib ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem, differenziertem (papillärem, follikulärem, Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom (DTC) angezeigt, das gegenüber radioaktivem Jod (RAI) refraktär ist (2) Lenvatinib ist ein oraler Inhibitor mehrerer Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK). Er hemmt selektiv die Kinaseaktivität von VEGF-Rezeptoren sowie weitere mit proangiogenetischen und onkogenen Signalwegen in Zusammenhang stehende RTK - einschließlich Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR1, 2, 3 und 4), PDGF (Platelet-Derived Growth Factor)-Rezeptor PDGFRalpha, KIT und RET (REarranged during Transfection)-Protoonkogene. In einer aktuellen Phase-II-Studie verlängerte Lenvatinib in Kombination mit Everolimus im Vergleich zu den beiden Wirkstoffen in Monotherapie das progressionsfreie Überleben bei fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Nierenzellkarzinom (RCC) (3). Bei den mit der Kombinationstherapie behandelten Personen lag der Medianwert des progressionsfreien Überlebens bei 14,6 Monaten und bei mit Everolimus-Monotherapie behandelten Personen bei 5,5 Monaten (HR: 0,4, 95%-KI: 0,24-0,68; p<0,001) (3).

Die verbesserte synergistische, duale Wirkung der Kombination von Lenvatinib plus Everolimus wurde in einer zweiten Studie an humanen Nierenzellkarzinom-Xenograft-Modellen bestätigt, die auf der AACR-Jahrestagung[4] vorgestellt wird. (Hierzu wurde Gewebe einer Art - in diesem Fall humanes Nierenzellkarzinom - bei einer anderen Art eingepflanzt.) Die Ergebnisse weisen auf eine signifikante Antitumorwirkung der Kombination von Lenvatinib
und Everolimus hin, die auf der beträchtlichen antiangiogenetischen Aktivität von Lenvatinib und der direkt gegen den Tumor gerichteten Aktivität von Everolimus beruht. Die Genexpressionsanalyse unterstützt auch die Wirkungsweise in diesem Modell, d. h. die Lenvatinib-Monotherapie führt zu einer verstärkten Expression von Hypoxie-assoziierten Genen (Sauerstoffmangel), wobei Everolimus Gene inhibiert, die in Verbindung mit der Zellproliferation stehen.

"Diese präklinischen Daten belegen unsere stetige Suche nach Molekülen, die in der klinischen Praxis für Patienten mit lebensbegrenzenden Erkrankungen (wie Nierenzellkarzinom) eingesetzt werden können. Die Daten sind sehr ermutigend und stützen unseren Antrag auf Marktzulassung dieser wirksamen Kombination gegen Nierenzellkarzinom", so Gary Hendler, Chief Commercial Officer Oncology Business Group, Chairman und CEO EMEA.
Im Januar 2016 reichte Eisai einen weiteren Antrag auf Marktzulassung bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA ein. Dieser betrifft die Anwendung von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus gegen fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom nach einer gegen VEGF gerichteten Vorbehandlung. Ein ähnlicher Antrag wurde bereits bei der US-amerikanischen FDA (Food and Drug Administration) eingereicht. Im Oktober 2015 wurde Lenvatinib von der EMA in das beschleunigte europäische Zulassungsverfahren im Zusammenhang mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom aufgenommen.









 
Eisai
Literatur:
(1) Mitsuhashi K, et al. Effects of lenvatinib mesilate in combination with everolimus on VEGF and FGF-driven angiogenesis and tumor growth. AACR 2016; Nr. 3262
(2) Fachinformation Lenvima (Stand Mai 2015)
(3) Motzer R, et al. Randomized phase 2 three-arm trial of lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma. The Lancet Oncology 2015;16:1473-82. Erhältlich unter
http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00290-9/abstract.
Abgerufen: März 2016
 
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