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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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19. November 2014

Nicht-invasive Proteom-Diagnostik unterscheidet zuverlässig zwischen primär sklerosierender Cholangitis (PSC) und Gallengangskarzinom

In Kooperation mit der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), Gastroenterologie, wurde ein klinischer Biomarker aus einem Protein-Muster entwickelt, der allein durch eine Urinprobe eine sehr zuverlässige Unterscheidung zwischen (noch) benignen Erkrankungen der Gallengänge etwa im Sinne einer chronisch-vernarbenden Entzündung (PSC) und einem manifesten Gallengangskarzinom (Cholangiokarzinom, CC) anzeigt. Bei einer Sensitivität von 83% und einer Spezifität von 79% stellt die an eine Kapillarelektrophorese gekoppelte Massenspektrometrie (CE-MS) die dringend gewünschte Verbesserung der Erkennung des Gallengangskarzinom dar.

Wird das Gallengangssekret mit der Proteom-Muster-Analyse - BPA - zusätzlich zum Urin - UPA - analysiert, verbessert sich die diagnostische Genauigkeit einer CC-Erkennung auf 92 % Sensitivität und 84 % Spezifität (1). Die bisherige CC-Diagnostik wird im Wesentlichen durch die Endoskopie und komplementär durch die bildgebenden Verfahren bestimmt, die eine Bestimmung des CC nur in bestenfalls 60 % aller Fälle erreicht. Bei ungeklärten Fällen konnten wegen der nicht risikofreien Endoskopie (1% letal, 4% schwerwiegende Komplikationen) weitere Folgeuntersuchungen allenfalls alle sechs Monate vorgenommen werden. Durch die Urin-Proteom-Diagnostik wird erstmalig eine engmaschigere Abklärung möglich. Profitieren könnten in erster Linie PSC-Patienten mit erhöhtem Risiko für ein Gallengangskarzinom. Bei diesen ist das entsprechende Risiko um den Faktor 160 exorbitant erhöht (2).

Mussten sich Hippokrates, Galen und Co. früher noch allein auf ihre Sinne - genau gesagt auf Sehkraft, Geschmack- und Geruchsinn - verlassen, machen sich Prof. Dr. Dr. Harald Mischak und Mitarbeiter von der in Hannover beheimateten Mosaiques diagnostics GmbH bei der von ihnen entwickelten Technik der CE-MS nun die Möglichkeit zu Nutze, mittels moderner Analysetechnik im Urin eine Vielzahl von Aminosäuresequenzen (Peptiden) nachweisen und quantifizieren zu können. Die daraus resultierende Datenflut (5 Gigabyte pro 1ml Urin-Probe) lässt sich mit Hilfe leistungsstarker Rechner und entsprechender Software zuordnen und auswerten. So wird nun auf molekularer Ebene die These von Hippokrates, den Krankheitsnachweis aus Urin führen zu können, naturwissenschaftlich bewiesen.

Für die Gallengangserkrankung (PSC, Gallensteine etc.) haben Mischak und Kollegen in einem ersten Schritt zunächst für die jeweiligen Erkrankungen ein Protein/Peptid-Profil ermittelt - sprich ein charakteristisches Peptid-Muster. In einem zweiten Schritt haben die Wissenschaftler in einer Querschnittsuntersuchung dann überprüft, welche Aussagekraft mit dem erarbeiteten Urin-Proteom-Muster  in der täglichen Praxis zu erreichen ist. An zwei gastroenterologischen Zentren in Hannover und Oslo/Norwegen erfolgte zu diesem Zwecke bei insgesamt 164 Patienten, die sich aus diagnostischen oder therapeutischen Gründen einer endoskopischen Spiegelung der Gallengänge (ERP=endoskopische retrograde Cholangiografie) unterziehen mussten, gleichzeitig die oben beschriebene Proteom-Diagnostik mittels CE-MS.

Mit sehr gutem Erfolg: Bei 35 von 42 Patienten mit Cholangiokarzinom und 64 von 81 PSC-Patienten beziehungsweise anderen benignen Gallengangserkrankungen konnten die tatsächlich zu Grunde liegenden Erkrankungen korrekt identifiziert werden. Daraus errechnet sich für das Verfahren eine Sensitivität von 83% und eine Spezifität von 79%. Sensitivität und Spezifität stehen für die Präzision, mit der tatsächlich kranke Patienten als krank und nicht kranke Menschen als nicht krank erkannt werden. Ein besonderes Augenmerk verdient nach Einschätzung der deutsch-norwegischen Arbeitsgruppe vor allem dieses Ergebnis: Alle zehn Patienten, bei denen sich einer bestehenden PSC bereits ein Gallengangskarzinom hinzu gesellt hatte, wurden korrekt klassifiziert.

In der klinischen Praxis sehen die Wissenschaftler vor allem bei PSC-Patienten eine sinnvolle Einsatzmöglichkeit für die auf einer simplen Urinprobe basierende Proteom-Analytik. Bei einem 160fach erhöhten Risiko schwebt über den vielfach jungen PSC-Patienten permanent das Damoklesschwert eines drohenden Gallengangskarzinoms. Engmaschige Kontrollen sind folglich ein absolutes Muss. Nicht zuletzt könnte die CE-MS-Analytik auch einen wesentlichen Beitrag bei dem Bemühen leisten, die begrenzte Zahl der für eine Lebertransplantation verfügbaren Spenderorgane tatsächlich auch jenen Patienten zu Gute kommen zu lassen, die von einer solchen Transplantation auch tatsächlich profitieren. Ganz in diesem Sinne steht für Prof. Dr. Michael Manns, an der MH Hannover Direktor der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, so viel außer Frage: "Durch die Einführung dieses Proteomtests kann sehr wohl die Zahl der Gallengangspatienten gesenkt werden, die irrtümlich transplantiert werden, weil deren Karzinom trotz invasiver Diagnostik nicht erkannt wurde." Tatsächlich bedeutet eine "irrtümliche" Lebertransplantation bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien eines Cholangiokarzinoms sowohl für den Patienten als auch für das Transplantat im wahrsten Sinne des Wortes das umgehende "Aus".

Neben der Urin Proteomanalyse wurde ein weiterer im Gallensekret anwendbarer Test mit dem Ziel entwickelt, die CC-Diagnostik im Rahmen einer Endoskopie zu verbessern. Der in Gallensekret durchführbare BPA-Test erreicht mit einer Sensitivität von 84% und einer Spezifität von 79% eine gleich hohe diagnostische Aussagekraft wie die Analyse in Urin. Die Kombination beider Testverfahren ermöglicht die Erkennung eines CC mit einer Genauigkeit von > 90% und ist damit in optimaler Weise geeignet, zu einer deutlich verbesserten CC-Diagnostik gegenüber den zurzeit eingesetzten klinischen Analyseverfahren beizutragen und für weitreichende Therapieentscheidungen herangezogen zu werden.

Literaturhinweise:
(1) Metzger J, Negm AA, Plentz RR, Weismüller TJ, Wedemeyer J, Karlsen TH, Dakna M, Mullen W, Mischak H, Manns MP, Lankisch TO: Urine proteomic analysis differentiates cholangiocarcinoma from primary sclerosing cholangitis and other benign biliary disorders. Gut. 2013 Jan;62(1):122-30 (DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302047).
(2) Weismüller TJ1, Lankisch TO: Medical and endoscopic therapy of primary sclerosing cholangitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2011 Dec;25(6):741-52 (DOI: 10.1016/j.bpg.2011.10.003).

Quelle: POYS
 
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